高壓氧預適應的神經(jīng)系統(tǒng)保護作用研究

黃宇星 綜述 熊 震 校審

成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院神經(jīng)外科 成都 610000

預適應（preconditioning）是指預先給予機體某種刺激因素，機體的器官系統(tǒng)為了維持內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定而發(fā)生的積極防御反應，使機體對之后受到的有害因素產(chǎn)生耐受或適應性，從而發(fā)揮預防作用。自從1986年Murry等［1］首次提出缺血預適應（ischemic preconditioning，IPC）的概念以來，預適應作為一種生物界常見的內(nèi)源性保護現(xiàn)象它所引起的保護效應及其分子機制一直是醫(yī)學研究的熱點，先后發(fā)現(xiàn)缺血、低氧、高熱以及生物物質(zhì)如嗎啡、內(nèi)毒素等預適應因素都能誘導機體產(chǎn)生相應的耐受性。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，大量的研究亦發(fā)現(xiàn)較多的預適應因素可以誘導腦缺血耐受［2］。但上述因素對機體皆為損傷因子，存在一定的潛在傷害或毒副作用，臨床應用存在安全性或倫理學問題，很少且很難在臨床推廣使用［3］。而高壓氧作為一種臨床廣泛使用的治療方法與其他預適應因素相比具有不可比擬的優(yōu)勢，其應用方便、安全性好，無倫理學問題。因此，高壓氧預適應（hyperbaric oxygen preconditioning，HBOP）更有可能在臨床上得到應用。

1 高壓氧預適應研究概況

1996年，Wada等［4］首次發(fā)現(xiàn)高壓氧預適應能夠誘導沙鼠海馬CA1區(qū)的神經(jīng)元缺血耐受，隨后陸續(xù)有學者將高壓氧預適應用于機體其他組織和器官的研究，發(fā)現(xiàn)適當?shù)念A適應條件均能產(chǎn)生保護效應。Nie等［5］通過對新西蘭大白兔的研究發(fā)現(xiàn)高壓氧預適應能誘導其對脊髓的缺血損傷產(chǎn)生明顯耐受。Choi等［6］研究表明，高壓氧預適應后大鼠的心肌缺血梗死面積有明顯減小。Yu 等［7］針對大鼠肝臟的缺血再灌注損傷研究發(fā)現(xiàn)，給予大鼠1～3d，每天90 min 的高壓氧（2．5ATA，100% O2）預適應處理能明顯減輕大鼠的肝臟缺血再灌注損傷。而針對大鼠腎臟的研究發(fā)現(xiàn)，給予大鼠每隔12h后1h的高壓氧預適應處理，連續(xù)2d后，再給予大鼠腎臟的缺血再灌注損傷處理，其血尿素氮水平和肌酐水平均有明顯降低，腎臟組織的病理改變也明顯減輕［8］。進一步研究提示，高壓氧預適應能顯著減輕大鼠肺組織的炎癥反應和肺水腫損傷［9］，而在大鼠的骨組織缺血再灌注損傷中，高壓氧預適應通過減少大鼠體內(nèi)的丙二醛和碳酰蛋白水平，同時增加其超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧物酶的活性，從而減輕其骨組織的缺血再灌注損傷［10］。在小鼠的皮膚移植術中，高壓氧預適應聯(lián)合傳統(tǒng)的免疫抑制劑治療的小鼠相對于對照組小鼠其脾臟淋巴細胞顯著減少，對術后的排斥反應有更加良好的療效［11］。而在大鼠的肝部分切除術中，高壓氧預適應亦能通過促進肝臟血管再生而減輕術后肝損傷［12］。實際上目前已經(jīng)有學者將高壓氧預適應應用于臨床冠狀動脈旁路移植手術，發(fā)現(xiàn)可以明顯改善心功能，減少術后并發(fā)癥的發(fā)生，縮短患者的重癥監(jiān)護時間［13］。

2 高壓氧預適應對神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用的研究現(xiàn)狀

神經(jīng)系統(tǒng)中，目前有較多研究表明高壓氧預適應對其損傷具有保護作用。2002年，Dong等［14］給予預適應組家兔3～5d，每天1h的預適應處理（2．5ATA，100% O2）后，發(fā)現(xiàn)預適應組家兔在脊髓缺血損傷后的神經(jīng)功能評分，正常神經(jīng)元計數(shù)和組織病理學的結果均明顯好于對照組。在小鼠腦損傷后，經(jīng)過預適應處理的小鼠，其神經(jīng)功能評分和腦水腫程度均明顯好于對照組［15］。而Hung等［16］通過模擬高海拔環(huán)境對大鼠產(chǎn)生的腦損傷研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧預適應可以誘導大鼠神經(jīng)功能保護效應，明顯改善其腦水腫反應和海馬氧化性應激反應，顯著減輕大鼠腦損傷后的認知功能障礙。亦可以誘導大鼠脊髓損傷后巢蛋白的高表達及星形膠質(zhì)細胞的增生，從而對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷起到保護作用［17］；并且能促進其在脊髓損傷后的神經(jīng)功能恢復，抑制其在脊髓損傷后的細胞凋亡［18］；在針對家兔的研究中發(fā)現(xiàn)高壓氧預適應能明顯改善大腦中動脈缺血家兔的行為學并明顯縮小其腦梗死灶的體積［19］；而進一步的研究提示高壓氧預適應可以減輕大鼠在高原顱腦損傷后的血腦屏障的損傷，降低其損傷后的腦含水量，并提高其腦組織氧分壓和局部腦血流量，從而發(fā)揮神經(jīng)保護的效應［20］，更深入的研究則提示高壓氧預適應也可能通過調(diào)節(jié)谷氨酸鹽和能量代謝而發(fā)揮保護效應［21］。繼續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧預適應可改善大鼠大腦中動脈缺血后的神經(jīng)功能，減小腦梗死灶，減輕腦組織病側病理損傷［22］。而更多的研究揭示，高壓氧預適應還可以誘導對腦外傷、腦出血的神經(jīng)保護作用。Hu等［23］報道發(fā)現(xiàn)高壓氧預適應能夠提高大鼠在外傷性腦損傷后的腦組織氧分壓及局部的腦血流量，減輕其血腦屏障的損傷。而Qin等［24］研究發(fā)現(xiàn)高壓氧預適應可以顯著減輕大鼠在腦內(nèi)出血后的腦水腫程度。在臨床試驗中，以往已有研究發(fā)現(xiàn)高壓氧預適應能顯著減輕心肺流轉術后病人的神經(jīng)心理功能障礙，調(diào)節(jié)術后炎癥反應［25］，近年來Li等［26］通過對2007-2009年的51例冠狀動脈旁路移植術的病人進行實驗觀察，發(fā)現(xiàn)高壓氧預適應能明顯抑制病人術后神經(jīng)元損傷和心肌損傷的生物標記物上升，改善病人術后臨床效果，促進其疾病恢復。

3 高壓氧預適應神經(jīng)保護作用的發(fā)生機制

目前關于高壓氧預適應的研究都是基于一種有益的干預因素，而有關其保護作用的機制目前研究較少，大多提示高壓氧預適應可能是通過減少神經(jīng)細胞的凋亡及減輕腦水腫來誘導神經(jīng)保護效應，其具體的分子機制不明，仍處在初步推測階段。Wada等［27］研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧預適應誘導的神經(jīng)元缺血耐受可能與熱休克蛋白-72 的作用及Bc1-2 的表達、錳過氧化物歧化酶的產(chǎn)生密切相關。Jadhav等［28］則認為，高壓氧預適應對小鼠腦損傷產(chǎn)生的神經(jīng)保護效應是環(huán)加氧酶-2（COX-2）調(diào)節(jié)作用的結果，而Yamashita等［29］的研究表明高壓氧預適應對大鼠腦缺血產(chǎn)生的神經(jīng)保護作用是通過抑制細胞分裂素活化蛋白激酶P-38來實現(xiàn)的，Li等［30］則報道高壓氧預適應減輕大鼠大腦缺血再灌注損傷的作用是通過線粒體途徑抑制細胞凋亡而實現(xiàn)的。既往亦有研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧預適應可明顯下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）的表達，從而減輕腦水腫及腦實質(zhì)的炎癥反應［20］，亦可以減少脊髓損傷后的神經(jīng)細胞凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護效應［17］；并能夠改善細胞的能量代謝，明顯增加組織細胞ATP 的產(chǎn)生［31］，從而使細胞中的骨橋蛋白（osteopontin，OPN）表達明顯提高［32］。進年來的研究已先后發(fā)現(xiàn)，OPN 可顯著改善大鼠神經(jīng)功能，減輕腦水腫［33］；在缺血缺氧性腦損傷中發(fā)揮神經(jīng)保護效應［34］。而給予了預適應處理后的大鼠其腦缺血區(qū)OPN 的表達顯著增加，提示高壓氧預適應誘導了大鼠腦缺血后OPN 的表達增強，而這種表達的增強，可能正是高壓氧預適應產(chǎn)生神經(jīng)保護作用的重要機制［22］。

4 高壓氧預適應神經(jīng)保護作用存在的問題

目前研究表明，在所有種系的大鼠中，高壓氧預適應所產(chǎn)生的保護效應并不是都能發(fā)揮。Prass等［35］研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧預適應在誘導大鼠的腦缺血耐受時，對SV129系大鼠的局灶性腦缺血效果明顯，但對C57BL／6系大鼠的腦缺血則不能發(fā)揮其誘導耐受作用，因此，提示高壓氧預適應的保護作用可能具有種屬的差異性，其應用于人類也因此還需要進一步研究。Xiong等［36］發(fā)現(xiàn)制作大鼠缺血模型時，采用Koizumi法［37］建立的大鼠永久缺血模型，高壓氧預適應對其不能產(chǎn)生明顯的誘導缺血耐受的作用；而采用Han等［38］的方法建立起的大鼠永久缺血模型，高壓氧預適應則對其能夠產(chǎn)生顯著的神經(jīng)保護效應［22］，提示給予大鼠不同的手術方式，則對高壓氧預適應發(fā)揮的效果在其自身表現(xiàn)不同。而Wada等［27］研究則發(fā)現(xiàn)，給予大鼠100% O2，2個大氣 壓、1h／次、隔天1次、連續(xù)3次或5次的高壓氧預適應能夠誘導鼠腦產(chǎn)生缺血耐受的作用，而給予其100% O2、2個大氣壓、1h／次、總共1次和100% O2、3 個大氣壓、1h／次、1 次／d、連續(xù)10次的高壓氧預適應卻不能誘導鼠腦缺血耐受。這些則提示高壓氧預適應的時間窗和壓力都要給予恰當。由此可見，高壓氧預適應目前還有很多問題尚未解決，而其要真正有效而廣泛地應用于臨床則還需要大量深入的研究。

5 總結和展望

綜上所述，高壓氧預適應具有較高的安全性，其應用方便，安全，無不良反應，便于在臨床推廣。在目前的臨床神經(jīng)外科手術中，包括介入手術，由于腦皮層及腦實質(zhì)的切開、術中出血、血管的痙攣及腦葉的牽拉與回縮以及使用電刀所致的熱損傷等因素都會不可避免的要造成神經(jīng)的損傷，術后病人則可能會出現(xiàn)諸如腦出血、腦缺血以及腦水腫等術后的并發(fā)癥，加重病員的病情，延長其住院時間，甚至給病人造成終身殘疾或?qū)е滤劳觥６鴮τ谀切┐嬖谟卸虝盒阅X缺血發(fā)作、蛛網(wǎng)膜下腔出血的人群，其后續(xù)發(fā)生的出血、缺血性的腦損傷風險將大大的增加。但目前大量關于神經(jīng)保護藥物的臨床試驗又基本上無效或是存在有毒副作用［39］。因此，如果能夠?qū)ν饪剖中g病人特別是手術區(qū)在重要功能區(qū)的以及其他可能會出現(xiàn)神經(jīng)損傷的高危人群有針對性的提前給予預適應干預而產(chǎn)生內(nèi)源性神經(jīng)保護則具有重要的意義［40］。可以預見，高壓氧預適應具有廣闊的應用前景，深入研究高壓氧預適應的神經(jīng)保護作用及其具體分子機制，將為今后其在高風險手術中的應用提供前提基礎，并極大的提高大手術的安全性，同時也可以為以后開發(fā)內(nèi)源性神經(jīng)保護藥物提供實踐依據(jù)，為人類健康作出貢獻。

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