合并卵圓孔未閉的不明原因卒中

賈麗景，王 智，張學謙綜述

缺血性腦血管病是一類致殘率和死亡率都很高的疾病，引起缺血性卒中的原因有很多，比如:動脈粥樣硬化、心房纖顫、大動脈炎、高凝狀態等。但是大約25%～40%的缺血性腦血管病患者找不到引起卒中的明確病因，這類卒中被稱為不明原因卒中(cryptogenic stroke，CS)。Lechat 等研究發現CS 患者中卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)的發病率明顯高于普通人群及有明確病因的卒中患者，認為PFO 可能是引起CS 的病理因素，從而揭開了PFO 和CS 相關研究的序幕［1］。

1 卵圓孔未閉(PFO)和不明原因卒中(CS)的關系

卵圓孔是胎兒在子宮內通過胎盤從母體血液循環獲得氧氣的一個通道，所有的胎兒都存在PFO。大多數胎兒在出生后1 y 內卵圓孔發生功能性閉合，約25% 的成人遺留PFO。所以有專家認為:在沒有矛盾栓塞或其他特異的臨床癥狀的情況下，PFO 可以認為是一種良性解剖變異而非病理狀態［2］。目前可以采用經胸超聲心動(TTE)、經食管超聲心動(TEE)或經顱多普勒超聲(TCD)的方法來檢測PFO。經食管超聲心動(TEE)的PFO 檢出率比經胸超聲心動(TTE)高3 倍，是目前診斷PFO 的首選方法。雖然PFO 被認為是一種良性病變，但是存在右向左分流的情況下，存在于靜脈系統的栓子不僅可以通過PFO 進入體循環(尤其是腦部)，而且PFO 部位也有可能形成原位血栓，栓子脫落進入體循環，導致栓塞性疾病。

許多研究都發現PFO 和CS 高度相關［3，4］。Lamy 等評估了合并PFO 的CS 患者在卒中危險因素和卒中類型方面與不伴PFO 的患者有無差異，發現合并PFO 的患者年齡較輕，而且較少伴有傳統的卒中危險因素［4］。Alsheikh［5］等回顧性分析了23 個有關PFO 和CS 的病例對照研究，發現:不考慮年齡因素時，PFO 患者發生CS 的相對危險度(OR)是2.9(2.1～4.0);而在年輕CS 患者中(≤55 歲)，其OR 值是5.1(3.3～7.8);在年老CS 患者中(＞55 歲)，OR 值為2.0(1～3.7)。該結果表明CS 人群中，PFO 可能是其致病因素，而且越是年輕患者，兩者關聯性越大。除了年齡因素外，PFO的某些特征(如:PFO 的面積較大、大量的右向左分流、較大的房間隔瘤等)高度提示PFO 是CS 的病理因素［6～10］。

綜上所述，PFO 和CS 高度相關，尤其在沒有其他腦卒中危險因素的年輕患者中，PFO 很可能是引起CS 的病因。對于CS 患者，進行PFO 檢查，有助于明確病因。

2 合并PFO 的CS 的發病機制

目前PFO 患者發生CS 的機制還不明確。Overell 等認為靜脈系統栓子通過PFO 到達腦部(矛盾栓塞)可能是引起CS 的原因［11］。Clergeau 等觀察了60 位伴PFO 的肺栓塞患者，用核磁共振DWI 序列檢測無癥狀性腦梗死的發生率，結果發現:伴PFO 的肺栓塞的患者，無癥狀性腦梗死的發生率明顯高于不伴PFO 的患者(33.3% vs 2.2%，P=0.03)，Logistic 回歸分析發現，PFO 是無癥狀性腦梗死的獨立危險因素(OR=34.9，3.1～394.3;P=0.04)。

該研究結果顯示在肺栓塞患者中，無癥狀性腦栓塞的發生率較高，而且和PFO 密切相關［12］。有趣的是另外有學者觀察了151 例伴有PFO 的CS 患者，其中無癥狀性肺栓塞的發生率是37%，深靜脈血栓的發生率為7%;151 例患者中，39 例伴有房間隔瘤(ASA)，37 例有房間隔過度運動，而且，ASA 和房間隔過度運動與無癥狀性肺栓塞的發生顯著相關［13］。以上兩項研究提示，在PFO 患者中，不管是體循環還是肺循環血栓栓塞性疾病發生率都較高，這為CS 的矛盾栓塞機制提供了依據。但在臨床上，除了心臟超聲發現騎跨于PFO 的血栓外，很難檢測到矛盾栓塞的確切證據，而且相當一部分CS 患者，即使存在PFO，也找不到靜脈系統栓子來源。除矛盾栓塞的理論外，并發PFO 的CS 發病機制還可能和PFO 部位的原位血栓形成及房性心律失常導致的血栓形成有關［4］。在一項對CS 發病機制的研究中，發現在年齡≤55 歲的CS 患者中，不伴PFO 的CS 患者與合并PFO 的患者相比，頸動脈內膜厚度明顯增厚(1.03 mm±0.31 mm vs 0.75 mm±0.20 mm)，內皮舒張功能顯著減低(5.04%±3.39% vs 7.16%±4.09%)。該研究結果提示不伴有PFO的CS 機制可能和動脈粥樣硬化有關，而合并PFO 的CS 可能不是通過動脈粥樣硬化機制形成的［14］。

3 合并PFO 的CS 的復發因素

眾所周知，缺血性腦卒中的復發率較高，而伴有PFO 的CS 的復發率卻相對較低，每年約2%。很多學者對伴有PFO的CS 的復發因素進行了研究。Mas 等觀察了581 例年齡≤55 歲的CS 患者，隨訪4 y，結果發現:同時伴有PFO 和ASA的CS 患者，卒中復發風險較高，而PFO 大小和分流程度不是卒中復發的危險因素［3］。PICSS(the PFO in cryptogenic stroke study)研究發現:伴和不伴PFO 的CS 患者，卒中復發率無明顯差別［15］。一項關于右向左分流的前瞻性研究結果顯示:不管是大量分流、還是大量分流伴有ASA 都不是卒中復發的獨立危險因素［16］。即使在CS 患者中，大概有1/3 的患者檢測到的PFO 可能是伴發因素，而不是引起CS 的病理因素［5］。Kent 等認為綜合考慮患者的年齡，傳統的腦血管病危險因素如高血壓、血脂異常、吸煙、肥胖等情況，對伴PFO 的CS 患者進行分層分析，來評估CS 是否和PFO 相關［17］。

雖然有研究支持PFO 面積較大、伴右向左分流、PFO 伴ASA、房間隔過度運動和CS 相關，以上研究結果均提示這些特征不是CS 復發的危險因素。

4 伴PFO 的CS 的二級預防

缺血性腦血管病患者中，大約15%～30%的患者會遺留終身殘疾。對于CS 合并PFO 患者如何有效的進行二級預防，目前還沒達成共識。有關PFO 并發CS 治療方法選擇的爭論已經持續了很長時間，目前多是經驗性采用藥物治療、介入封堵PFO 甚至外科修補治療，鑒于外科治療風險高、創傷大，在臨床上并不被推薦。目前關于藥物治療和介入治療療效對比的隨機臨床試驗還較少，有待于進一步進行更完善的臨床試驗來提供循證證據。

4.1 藥物治療 臨床上常用的抗栓藥物有兩類:抗血小板藥物和抗凝藥物。而對合并PFO 的CS 患者到底應該選用抗血小板藥物治療或是抗凝治療，目前仍在爭論中。

Mas 等觀察了581 例CS 患者(伴或不伴PFO)，所有患者均服用300 mg 阿司匹林進行預防，隨訪4 y，結果發現:在單獨伴有PFO 的患者、同時伴有PFO 和ASA 的患者、不伴心臟結構異常的患者中卒中復發率分別是2.3%(95% CI:0.3%～4.3%)、15.2%(95%CI:1.8%～28.6%)和4.2%(95%CI:1.8%～6.6%)。該研究結果提示:對于年輕的單純伴有PFO 的CS 患者，服用阿司匹林能夠有效預防卒中復發，而對于高危患者，應用阿司匹林不能降低卒中復發率，應當進一步探索其他治療途徑［3］。高危因素包括PFO 解剖學異常(房間隔瘤、PFO 較長、自發性右向左分流)、年齡小(55歲)、無傳統腦血管病危險因素等［4］。PICSS(patent foramen ovale in cryptogenic stroke study)研究是目前已經公布的唯一一項多中心隨機對照試驗，目的是比較阿司匹林和華法林對CS 伴PFO 患者的療效，該研究共納入CS 并發PFO 患者203例，隨機分為阿司匹林組(325 mg/d)或華法林組(INR 目標值1.4～2.8)，隨訪2 y 后發現，雖然華法林組治療組的終點事件發生率比阿司匹林組較低，但沒有達到統計學差異(13.2% vs 16.5%)，華法林組患者小出血風險明顯增加，大出血并發癥二者無明顯差異［15］。

雖然目前仍缺乏直接證據來確定CS 并發PFO 的最佳藥物治療方案，但Kitsios 等系統分析了9 個藥物對比治療CS 合并PFO 的試驗，一致顯示抗凝治療在預防卒中復發方面優于抗血小板治療(IR ratio=0.42，95% CI:0.18～0.98)［18］。Thaler 等進一步研究了臨床特點、影像表現及心臟超聲特征對藥物選擇的影響，發現影像表現為皮質損害或多發梗死、心臟超聲表現為大量分流、靜息狀態分流、房間隔過度運動的患者多選用抗凝治療，而年齡和血管危險因素不是決定藥物選擇的主要因素［19］。

目前國內還沒有關于合并PFO 的CS 最佳治療方案的指南或共識，2012 年美國胸科醫師協會抗栓治療和血栓形成預防指南建議:無癥狀的PFO 或房間隔瘤患者，不推薦抗栓治療(2C);CS 并發PFO，伴或不伴房間隔瘤，建議阿司匹林50～100 mg/d(1A);CS 并發PFO，伴或不伴房間隔瘤，盡管使用阿司匹林治療，但仍有腦卒中復發者，建議華法林抗凝(INR 目標值2.5，范圍2～3 之間)，同時考慮行PFO 封堵術(2C);CS 并發PFO，有明確深靜脈血栓(DVT)形成者，推薦華法林治療3 個月(INR 目標值2.5，范圍2～3 之間)(1B)，同時考慮行PFO 封堵術(2C)。綜上所述，我們推薦將阿司匹林作為CS 并發PFO 的最佳藥物治療方案，對于高危患者、并發DVT 或高凝狀態者，可用抗凝治療。

4.2 介入封堵治療 CS 合并PFO 的發病機制推測和矛盾栓塞有關，封堵PFO 以阻斷栓子通路看似合乎矛盾栓塞的病理生理基礎，所以介入封堵治療CS 并發PFO 的方法近年來比較流行，雖然該方法還沒有得到FDA 批準用于CS 的治療。

Kitsios 等系統分析了大量關于CS 合并PFO 的二級預防的證據，發現在觀察性研究中，封堵治療優于藥物治療(IRR=0.19，95%CI:0.07～0.54)［18］，但最近完成的隨機對照試驗沒有提供介入封堵PFO 治療優于藥物治療的證據。

ClosureⅠ是第一個進行的隨機對照試驗，目的是比較介入封堵治療和藥物治療在預防CS 并發PFO 患者卒中復發方面的效果。該研究共入選了909 例患者隨機分為封堵治療組447 例;藥物治療組462 例，隨訪2 y。主要終點事件的發生率封堵治療組是5.5%，藥物治療組是6.8%，風險比(Hazard ratio)是0.78(95%CI:0.45～1.35，P=0.37)，卒中的發生率是2.9% vs 3.1%(P=0.79)［20］。與大量觀察性研究所得出PFO 封堵治療能降低患者腦卒中復發風險的結論相比，該研究結果無疑是令人失望的。

專家分析導致Closure 試驗結果陰性的原因可能和以下因素有關:(1)Closure 試驗中，把TIA 作為索引事件或終點事件，TIA 是依靠臨床判斷，無客觀指標，這是一個混雜因素;(2)封堵器本身因素:該試驗應用的STARFlex 封堵器，操作難度較大，圍手術期并發癥發生率較高，手術成功率較低為86.1%;(3)隨訪時間短［21］。

另一種封堵器Amplatzer 封堵器與器械相關的風險或手術并發癥(如大血管并發癥、心房顫動等)發生率很低，然而，應用Amplatzer 封堵器的另外2 個隨機對照試驗RESPECT和PC［22，23］同樣沒有得到預期的陽性結果。PC 試驗入選了414 例患者，隨機分為封堵治療組(204 例)和藥物治療組(210 例)，隨訪4 y，結果發現雖然主要終點事件的發生率(3.4% vs 5.2%;hazard ratio=0.63，95%CI:0.24～1.62;P=0.34)和卒中復發率(0.5% vs 2.4%;hazard ratio=0.20，95%CI:0.02～1.72;P=0.14)在封堵治療組有降低的趨勢，但卻沒有達到統計學差異。令人鼓舞的是RESPECT 試驗中，雖然意向性治療分析(intension-to-treat analysis)顯示兩種治療方法在預防卒中復發方面無顯著差異，但符合方案集分析(pre-protocol analysis)卻顯示封堵治療優于藥物治療。

對關于封堵治療的3 個隨機對照試驗進行Meta 分析，仍不能證實封堵治療優于藥物治療，但只對Amplatzer 封堵器的試驗進行分析，能發現較強的累積效應，但仍達不到統計學差異，增加樣本量或延長隨訪時間有可能會體現出兩種治療的差異［24］。目前發布的關于封堵治療的隨機對照試驗雖然沒有證實封堵治療優于藥物治療，但不能就此完全排除部分患者可從中獲益的可能性。

展望:對于年青人群及有明顯高的靜脈血栓患病率的老年人群，PFO 被認為是不明原因腦卒中的獨立危險因素，抗血小板治療能有效地預防合并PFO 的CS 復發，對高危患者可加用抗凝治療。PFO 封堵術對于高危患者是一個有價值的治療方法，但還需要大量前瞻性隨機臨床試驗證據來驗證。

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