肺癌與T淋巴細胞亞群相關性研究

肺癌與T淋巴細胞亞群相關性研究

李軍1石殿鵬2

作者單位： 063000 唐山，河北聯合大學2012級外科學研究生1

100028 北京，煤炭總醫院心胸外科2

【關鍵詞】支氣管肺癌；免疫；T淋巴細胞亞群

肺癌是目前全世界最常見的惡性腫瘤，發病率和病死率居于惡性腫瘤的首位[1]。肺癌的發生、發展與機體免疫狀態有關，機體的免疫狀態特別是T淋巴細胞介導的細胞免疫反應起重要作用，T淋巴細胞亞群能維持機體的正常免疫平衡，在殺傷腫瘤細胞、控制腫瘤生長中起重要作用，當外周T淋巴細胞亞群在數量和功能發生異常時，機體免疫功能就可能出現紊亂，進而可促進腫瘤的發生、發展。現就肺癌與外周血T淋巴細胞亞群變化的相關研究做一綜述。

機體正常免疫狀態的維持靠各種免疫細胞間的互相制約、互相協作而產生適度的免疫應答。腫瘤患者存在免疫功能低下至使腫瘤細胞不能被免疫細胞有效識別、排斥和殺滅而致腫瘤生長，所以腫瘤的發生、進展、預后與機體的免疫狀態相關。T淋巴細胞介導的特異性細胞免疫為機體抗腫瘤免疫的主要方式，當外周T淋巴細胞亞群的活性發生改變時，就可能導致機體免疫功能紊亂而促進腫瘤的發生、發展。所以監測外周T細胞亞群的變化對評估腫瘤的進展情況和預后有重要作用。

一、T淋巴細胞亞群

T淋巴細胞亞群是機體免疫系統中重要的細胞群，具有多種效應和免疫調節功能。T淋巴細胞來源于骨髓的淋巴樣干細胞，在胸腺內發育成熟，移行至外周淋巴組織，產生適度的免疫應答。外周成熟的T淋巴細胞表面均可表達CD3分子，而CD4、CD8不能同時表達于成熟的T淋巴細胞表面，故可將成熟的T淋巴細胞分為CD4+T細胞和CD8+T細胞二個亞群；利用單克隆抗體將其分為不同功能亞群即輔助性T細胞、抑制性T細胞和細胞毒性T細胞[2]。輔助性T淋巴細胞主要為CD4+T細胞，能協調體液免疫和細胞免疫應答，促進效應細胞的抗腫瘤作用；抑制性T淋巴細胞主要為CD8+T細胞，能抑制機體的體液免疫和細胞免疫，對免疫起抑制作用，機體免疫系統平衡的維持靠兩大細胞亞群相互制約、相互協作，產生適度的免疫應答，維持著機體免疫功能[3]。腫瘤形成發展過程中可產生或分泌可溶性因子，誘導CD8+淋巴細胞的產生、阻止CD4+淋巴細胞的形成、成熟，使CD4+淋巴細胞下降，CD8+淋巴細胞升高、CD4+/CD8+倒置等，當T淋巴細胞亞群的數量和功能發生異常時，可引起機體免疫功能紊亂致使機體細胞免疫狀態低下并進一步促進腫瘤的發生發展[4-5]。

二、T細胞亞群的抗腫瘤免疫機理

1. CD4+T細胞的抗腫瘤免疫機理： CD4+T細胞屬于輔助性T細胞(Th)，屬MHC-Ⅱ類限制性T細胞，CD4+T細胞不能對腫瘤細胞起到直接殺傷作用，而是通過分泌IFN-γ和IL-2細胞因子，激活細胞毒T細胞，通過破壞與MHC-I類結合的腫瘤細胞的膜和核，而對腫瘤細胞起殺傷作用[6]。CD4+T細胞依其分泌的細胞因子和介導功能的不同分為Thl細胞和Th2細胞，Thl細胞主要由IL-12和IFN-γ誘導產生，主要分泌IL-2、IFN-γ、TNF-β，介導細胞免疫，使細胞毒T細胞得到增殖，并激活自然殺傷細胞，起到抗腫瘤作用；IFN-γ可激活自然殺傷細胞和巨噬細胞參與抗腫瘤效應；Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10，介導體液免疫，促進B細胞活化、分化和抗體的形成；TNF-β可殺傷腫瘤細胞。Th細胞前體在抗原的刺激下，分化為中間階段的Th0細胞，在不同因素的作用下，Th0細胞選擇性地向Thl或Th2細胞分化[7]。正常情況下，Th細胞中Th1、Th2兩個亞群相互作用，相互制約，維持著動態平衡，任何一方的增多或減少即所謂Th1/Th2漂移，都會使正常免疫調節失去平衡而引起免疫功能的紊亂，所以說Thl細胞和Th2細胞相互平衡可直接影響機體的免疫功能[8]。

2. CD8+T細胞的抗腫瘤免疫機理： CD8+T細胞代表抑制性T細胞和細胞毒性T細胞，能識別MHC-I類分子，通過自身及抑制因子在免疫反應中的作用，使CD4+細胞和B細胞功能受到抑制，從而抑制抗體形成及細胞免疫反應。CD8+T細胞可分為3個亞群：Tcl細胞亞群。Tc2細胞亞群和Tc0細胞亞群，Tcl細胞亞群是分泌IFN-γ和IL-2而不產生IL-4的大多數CD8+T細胞，由IL-12誘導產生；Tc2細胞亞群是只產生IL-4，而不產生IFN-1和IL-2的CD8+T細胞，可由IL-4誘導產生；Tc0細胞亞群是既分泌IFN-γ，又分泌IL-4的CD8+T細胞。Tcl和Tc2細胞都能介導細胞溶解，其中Tcl利用穿孔素和以Fas為基礎的兩條殺傷途徑，利用效應CTL細胞識別抗原活化后，釋放穿孔素和顆粒酶兩種主要的細胞毒素，CTL細胞釋放的顆粒中含有顆粒溶解素，它通過穿孔素形成的孔道進入靶細胞，引起細胞溶解[9-11]。CD8+T細胞增多有利于腫瘤持續增長，而在腫瘤發展過程中又可誘導和激發CD8+T細胞，進一步促進腫瘤增殖。腫瘤逃逸與CD8+T細胞分泌細胞因子能力下降，從而影響免疫功能有關[9]。

三、肺癌患者的外周血T淋巴細胞亞群特點

1. 肺癌患者外周血T淋巴細胞亞群的變化： 腫瘤產生的血清免疫抑制因子致肺癌患者細胞免疫發生不同程度的紊亂。表現為外周血T淋巴細胞的抑制，其外周血淋巴細胞的增生能力和細胞毒反應性下降，使肺癌患者機體處于免疫抑制狀態。淋巴細胞亞群中CD3+比例下降，尤其以CD4+、CD4+/CD8+下降明顯，CD8+比例升高，T淋巴細胞免疫功能低下，以表達CD4+的T淋巴細胞受抑制最為表現明顯[12]。近年來，國內外開展了大量的以T淋巴細胞亞群為代表的細胞免疫功能的臨床研究，從細胞免疫的角度探討肺癌患者的免疫狀態。王亞娟等[13]研究表明，肺癌患者外周血CD3+、CD4+細胞及CD4+/CD8+比值降低；CD8+細胞升高明顯。還有研究表明肺癌患者的外周血中CD3+、CD4+、CD8+細胞數，CD4+/CD8+比值及NK細胞數在不同病理學分級中統計學上無顯著性差異，但隨著TNM分期的不同，CD3+、CD4+細胞比例、CD4+/CD8+比值及CD8+細胞比例表現出有顯著性差異；另有研究表明晚期、分化差的肺癌患者中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值降低，CD8+細胞數則升高，雖然同早期、分化較好的患者比較無顯著性差異，但提示肺癌患者隨著TNM分期的增加及惡性程度的加深，機體的細胞免疫功能有逐漸下降趨勢。患者免疫功能越低下，病期越晚，預后越差，CD4+/CD8+比值還與腫瘤轉移密切相關，CD4+/CD8+比值越低，轉移復發率越高[14-16]。

2. 肺癌治療中外周血T淋巴細胞亞群的變化: 肺癌的治療包括手術、放療、化療及生物免疫治療。手術是早期肺癌治療的主要方法。對肺癌患者手術根治術后，患者外周血CD3+、CD4+、CD8+細胞比例增加，CD4+/CD8+比值仍比正常對照組低，提示切除腫瘤雖可改善患者的細胞免疫狀態，但手術創傷、藥物麻醉也會造成機體免疫功能的損害[17]。因此，對腫瘤的治療，手術只能切除腫瘤組織，不能改善提高機體免疫功能，仍需給予適當的免疫治療，以利于恢復機體免疫功能，預防腫瘤患者術后因免疫功能低下引起腫瘤復發及微癌灶轉移。

放療是中晚期肺癌局部治療的一種方法，董方等[18]研究表明肺癌患者在放療前、中、后外周血T淋巴細胞亞群有顯著性變化。患者在放療中因放射線致骨髓造血功能抑制，進而引起機體免疫功能紊亂更加顯著，存在腫瘤加速增殖的可能。要提高腫瘤的局部控制，就必須追加一定的放療劑量以殺死再增殖形成的腫瘤細胞，因此，肺癌患者后程治療中需給予加速超分割放療或在常規分割放療時追加劑量。在增加放療劑量的同時機體的免疫功能會更加紊亂，可加速腫瘤的擴散轉移，因此在患者機體免疫功能紊亂的狀態下，應該在調節免疫功能的前提下追加放療劑量才能更好地控制腫瘤增殖。

目前化療是晚期肺癌及肺癌術后輔助治療的主要治療措施，化療可致惡性腫瘤細胞的大量壞死，腫瘤負荷得到減輕，腫瘤細胞直接誘導產生的免疫抑制因子減少，緩解了免疫抑制，可使免疫功能得到一定的改善提高，但它對機體免疫系統也進行非選擇性攻擊，造成機體的免疫功能抑制[19]。研究顯示在化療后早期外周血T淋巴細胞亞群中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+細胞比值有所降低，免疫功能下降，但是在化療21 d后外周血T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+細胞比值可得到明顯提高，免疫功能得到了一定的改善[20-21]。可見化療早期對免疫功能的抑制影響可能與化療對正常白細胞的殺傷有關，但是機體的免疫功能2周后可得到改善，表明化療對肺癌患者是獲益的，并能改善肺癌患者免疫功能狀態，延長生存時間。

綜上所述，肺癌的發生、發展與機體的免疫狀態密切相關，患者外周血T淋巴細胞亞群中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值是維持機體免疫功能平衡的重要參考指標，其活性的異常是引發肺癌發生、發展的有效指標之一。檢測肺癌患者外周血T淋巴細胞亞群的活性，對于判斷腫瘤患者的免疫狀態有一定的臨床價值，特別是對肺癌患者的疾病治療、監視腫瘤復發、評估預后均有一定的臨床意義。

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(本文編輯：黃紅稷)

李軍，石殿鵬. 肺癌與T淋巴細胞亞群相關性研究[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(2)： 256-258.

·醫學動態·

新型抗癌納米技術可直接將藥物運輸至

腫瘤“心臟”發揮作用

近日，來自韓國科學技術研究所的研究人員通過研究首次利用了生物性的納米顆粒，即外核體，其可以被連續分泌產生，并且可以將原材料轉移到附近的細胞中，而且可以將藥物直接運輸至腫瘤的“心臟”部位。

研究者利用脂質體，使其融合如細胞膜并且進入到細胞內部，這樣位于脂質體內部的藥物就可以隨著血流達到患處，進入到血管附近的腫瘤細胞，在腫瘤細胞中其被裝載于外核體中，外核體機體中天然發生的納米顆粒，其可以在細胞間轉運，這樣藥物就可以被有效運輸至核心的腫瘤細胞了。

外核體是由細胞分泌產生的，其存在于腫瘤的微環境中，被認為和腫瘤的惡化及轉移有直接關聯，研究小組就開始利用外核體來將抗癌藥物運輸至核心的腫瘤細胞，首先研究者利用新型的運輸技術將光敏感型的抗癌藥物注射到實驗小鼠機體中，隨后以光照射腫瘤位點來激活抗癌療法，同時對組織樣本進行分析，最后研究者就獲得了整個腫瘤組織的抗癌藥物的作用效應。

這項研究結果為癌癥藥物運輸的技術奠定了基礎，相關研究也為后期科學家們開發更多有效的藥物運輸系統來治療慢性疾病提供新的思路。當前研究者正在利用其它抗癌藥物來構建實驗，他們利用腫瘤穿透性藥物運輸納米技術來鑒別抗癌藥物對惡性腫瘤組織的效應，而依靠當前技術來實現這種目的是非常困難的。

·綜述·

收稿日期：(2014-11-26)

文獻標識碼：中圖法分類號： R734.2 A

通訊作者：李軍，Email: lijunlsx@163.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.02.030