心鈉素與高原肺動脈高壓的相關性研究進展

心鈉素與高原肺動脈高壓的相關性研究進展

李瑞1華毛2馮喜英2

李超1馬維秀2

作者單位： 810000 西寧，青海大學醫學院1

810001 西寧，青海大學附屬醫院呼吸科2

【關鍵詞】肺動脈高壓，高原；心鈉素

高原性肺動脈高壓(high altitude pulmonary hypertension, HAPH)是一類以高海拔地域特性而發生肺動脈壓(pulmonary arterial pressure, PAP)進行性升高為特點的肺血管疾病。肺動脈高壓(pulmonary hypertension, PH)以肺血管阻力(pulmonary vascular resistance, PVR)升高為特征，進而發展為右心室肥厚、擴大、衰竭直至死亡，嚴重影響高原人群的生活與生存。新近的研究發現，在HAPH的實驗動物模型中血漿心鈉素(atrial natriuretic polypeptide, ANP)水平增高，說明血漿ANP的水平與HAPH具有相關性?，F對國內外HAPH與ANP的相關性研究進展做一綜述。

HAPH是指長期生活在高原低壓低氧環境的人，因慢性缺氧，導致缺氧性血管收縮，肺循環的重塑等引起的肺小動脈功能及器質性改變[1-2]。本病多在海拔3000 m以上地區發生，發病率隨海拔升高及居住年限延長而增加。該病臨床表現具有非特異性，以勞力性呼吸困難表現為主，晚期出現右心功能不全；寒冷季節、呼吸道感染或移至海拔更高的區域，可使病情進一步加重。HAPH發病機制較為復雜，Maggiorini 等[3]認為，發病機制為長期慢性刺激因子引起肺動脈中膜增厚，肺血管重構，導致PH和右室衰竭；理想的治療方案仍為遷移至低海拔地區進行療養。盡管最新的研究提出一些新的治療藥物，如磷酸二酯酶Ⅴ也是治療HAPH的重要靶標，但仍存在較多局限性[4]。ANP與PH有著密切關系，深入研究對于指導治療、改善預后十分重要。

一、ANP合成、儲存及生理功能

ANP前體以151個氨基酸多肽組成，經蛋白水解酶裂解后形成前ANP(pro-ANP)，是ANP主要的儲存形式，儲存于細胞內高爾基體附近的顆粒中，伴隨這些顆粒的釋放，pro-ANP迅速裂解成具有生物活性的肽類激素參與血液循環。Corin是一個已被證明的心臟膜絲氨酸蛋白酶，注入活性重組可溶性corin可恢復pro-ANP轉換，導致循環生物活性ANP的釋放；反之，其失活可導致血清中ANP水平降低，血壓升高[5]。雖然心房是合成和分泌ANP的主要部位，ANP一直存在在各種組織中(大鼠內耳，肺泡上皮等)，尤其是ANP及其受體廣泛分布在肺泡上皮細胞，這些部位有ANP貯存和分泌顆粒，心鈉素mRNA可以表達并合成ANP[6]。肺臟不僅分泌和釋放ANP，由于存在較多ANP受體，其同時也是ANP的靶器官，二者具有相互調節作用[7]。ANP是目前發現最強有效的利尿劑，一方面通過控制鈉離子通道抑制鈉重吸收，另一方面高濃度ANP可使出球小動脈收縮，并擴張入球小動脈，通過增加腎小球濾過率、濾過分數，增強腎臟的排鈉作用[8]。ANP擴張血管作用有相對的部位選擇性，其舒張作用最為明顯的是腎動脈、肺靜脈，舒張最弱的是腦動脈、腔靜脈。ANP結合其特異性受體可抑制體內血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell, VSMC) 生長，同時可使肌球蛋白脫磷酸化而使血管擴張[9]。一氧化氮(nitric oxide, NO)和ANP具有相互協同擴張血管的作用；ANP降壓效果顯著，與擴張血管及強利鈉利尿作用有關。ANP在的人肺動脈內濃度最高，所以可降低肺循環壓力。

二、HAPH與ANP的關系

1. 刺激ANP分泌、釋放的因素：ANP分泌、釋放受物理、體液及神經多方面刺激，心房擴張、缺氧、運動、體位等。HAPH心功能不全時可致心房擴大牽張，血容量增加，均會刺激ANP合成、釋放增加。缺氧可引起ANP釋放，在缺氧條件下，體外細胞培養能增加細胞內ANP的釋放[10]。楊華民等[11]研究表明，高原缺氧可導致ANP水平升高，是機體的一種代償反應。但缺氧嚴重程度與ANP升高并非成正比?？梢钥隙ǖ氖牵毖鯇NP的分泌、釋放是有影響的。研究發現高海拔低氧環境能使外周血液中ANP濃度明顯增高，這可能與高原缺氧、低壓、強紫外線等多因素有關。此外，運動也可刺激ANP分泌、釋放，運動后5 min，循環血容量增加可導致ANP達到峰值[12]。

2. HAPH時ANP的變化：HAPH的特征是PVR增加，而PVR增加是繼發于缺氧誘導的肺血管收縮和肺小動脈重塑。ANP的受體遍布肺動、靜脈的平滑肌細胞及肺泡上皮細胞。血漿ANP的水平與HAPH有著密切的關系，在HAPH患者和實驗動物模型中血漿ANP水平增高。Tunaoglu等[13]報道，PH患者代償期血漿中ANP濃度明顯升高，且與PAP、PVR呈正相關[13]。其機制可能為：①缺氧：HAPH發病的主要原因是低氧，發病后又會加重缺氧，惡性循環導致嚴重缺氧，從而增加ANP的分泌。家兔急性缺氧對ANP的分泌機制是通過促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated-protein-kinase, MAPK)途徑實現的，進一步證實缺氧及高海拔低氧環境能促使外周血液中ANP濃度明顯增高；②內皮素(endothelin，ET) ：ET與ANP作用相反，可收縮血管，但又可刺激ANP的分泌，它的三個異構體中ET-1縮血管效應最強烈，能促進體外培養的肺動脈平滑肌細胞增殖。PH大鼠肺動脈和肺組織勻漿中ET前體、ET-1及其受體和ET的mRNA表達均明顯增多。ET能直接引起ANP的釋放，ANP釋放的量與ET劑量呈正相關；③心功能不全：在HAPH發展晚期出現右心功能不全代償期，由于心房壁張力的改變引起心房內ANP合成和分泌改變，引發ANP水平升高，并隨著心力衰竭程度加重而增高，ANP水平與PAP呈正相關。但失代償期ANP水平雖較正常升高明顯，但升高規律與HAPH的關系仍不是十分明確，需進一步研究[14]。

三、ANP對HAPH的治療、預后作用

1. ANP對HAPH的治療： HAPH的發病機制為多因素，故治療棘手。HAPH的藥物干預處于研究階段，主要以靶向治療為主，采用不同類別的藥物聯合治療，以舒張血管、降壓為主。ANP不僅有擴張血管，且對因缺氧引起的血管收縮作用尤為明顯，且ANP還有明顯的利尿及與內皮素相互協調作用，對HAPH治療均有效果。自1995年重組人心鈉肽(rhANP)上市以來，因其具有擴張動、靜脈血管與利尿作用，對于心力衰竭、肺損傷、腎衰竭等均有良好療效。對于HAPH的治療，ANP有通過減輕前負荷以改善呼吸困難，降低后負荷以增加心輸出量，不加快心率，不增加心肌耗氧量的功效。范風云等[15]利用家兔急性肺損傷模型證實ANP亦可減輕肺內炎癥反應和肺水腫程度，并可明顯增加肺順應性，提高PaO2，緩解胸悶、氣憋等癥狀。對于嚴重的HAPH患者，可聯合ANP通過多個獨立靶向的生物途徑進行治療，其療效明顯優于單個降低肺動脈壓靶向藥。ANP具有強大的排鈉利尿作用和顯著的消除尿蛋白作用，利尿作用比速尿強500～1000倍。有學者使用 rhANP 治療急性或慢性心力衰竭急性發作，使受試者心率、血壓、呼吸頻率于用藥后均出現明顯下降，并提升 LVEF[16]。rhANP一定程度上能夠降低肺動脈壓、改善呼吸困難、咳嗽、咯痰、乏力等癥狀。但由于其藥理時間較短，且價格比較昂貴，仍未大面積地投入使用，該藥物安全性和長期應用的療效及對預后的影響均需進一步研究。

2. ANP對HAPH預后： 高海拔長期慢性缺氧可刺激ANP釋放，且肺靜脈血與體靜脈血之間ANP差值加大，進一步說明ANP釋放增加。隨著HAPH的進展，晚期出現右心功能不全，僅靠肺動脈壓值判定輕、中、重度，不足以準確、綜合評價其嚴重性及預后程度。Hori等[17]研究表明，平均肺毛細血管楔壓與血漿ANP濃度密切相關，認為血漿ANP為有效、快速的非侵入性測量血流動力學指標，可敏感的反應心臟容量負荷的變化，為HAPH晚期預后的一個監測指標。血漿ANP濃度不僅可預測心臟病的嚴重程度、監測臨床療效，并可鑒定隱匿型左心室功能不全患者，為HAPH引起的心功能不全起到鑒別作用，能更精準、全面的指導治療[18]。

綜上所述，ANP不僅對HAPH的治療及預后評估有意義，因其對慢性缺氧刺激敏感，在臨床應用中值得重視，這可能是治療高原慢性疾病的重要研究方向。

參考文獻

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(本文編輯：黃紅稷)

李瑞，華毛，馮喜英，等. 心鈉素與高原肺動脈高壓的相關性研究進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(2)： 254-255.

·綜述·

收稿日期：(2014-11-02)

文獻標識碼：中圖法分類號： R563 A

通訊作者：華毛，Email: 13997239041@163.com

基金項目：青海省自然科學基金項目(2011-Z-917)

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.02.029