阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征并發冠心病患者相關預測因子分析

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征并發冠心病患者相關預測因子分析

于敏韓麗麗李明嫻

作者單位： 130021 長春，吉林大學第一醫院呼吸科

【關鍵詞】低通氣綜合征，睡眠呼吸暫停，阻塞性；冠心病；預測因子

睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(sleep apnea hypopnea syndrome, SAHS)是指在每晚7 h睡眠中，呼吸暫停反復發作超過30次或呼吸暫停指數(apnea hypopnea index, AHI)超過5次/h的呼吸道疾患。根據發病機制不同可以分為阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)、中樞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(central sleep apnea hypopnea syndrome, CSAHS)和混合性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(mixed sleep apnea hypopnea syndrome, MSAHS)，臨床上以OSAHS最常見[1]。

OSAHS是一種發病率高、嚴重影響生活和危及生命的疾病，并發高血壓、冠心病、呼吸衰竭、肺心病、糖尿病和腦卒中等，甚至可致夜間猝死，是一個重要的公共健康問題，影響了大約9%的成年女性和24%成年男性的[2]。大多數OSAHS患者存在不同程度心功能受損表現[3]。據調查OSAHS合并心血管疾病的發生率為30%～50%[4-5]，這些心血管疾病主要為高血壓、心肌梗死、心肌病、心律失常、心力衰竭和心源性猝死。Maekawa等[6]研究發現，OSAHS患者患冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease, CHD)的相對危險性是正常人的1.2～6.9倍。OSAHS的發病率大約為2%～4%，在OSAHS患者中，冠心病患病率約占25%～40%。按照我國13億人口計算，OSAHS合并冠心病患者至少為1300萬，其嚴重的影響了我國人民的平均壽命[7]。以往的資料表明，未經治療的OSAHS可引發全身各個系統疾病，五年病死率高達11%～13%[8]。一項長達7年的前瞻性研究顯示，在校正年齡、性別、血壓、糖尿病、吸煙史后，未經治療的OSAHS患者發生冠心病風險增加達5倍[9]。另外，OSAHS患者中冠心病相關的早逝家族史是非OSAHS患者的2倍[10]。越來越多的證據表明，OSAHS是冠心病發生、發展的獨立危險因素[11]。這可能與以下因素有關：①心臟交感、副交感神經功能失衡；②氧化應激及炎癥反應；③血管內皮功能的損害；④血液的高黏、高凝狀態；⑤內分泌異常[12]。近年研究發現，OSAHS本身可能是一個慢性炎癥過程，除有著高水平的炎癥反應標志物外，目前越來越多的研究證實動脈粥樣硬化不是簡單的脂質沉積過程，局部或全身慢性炎癥在粥樣硬化斑塊的發生、發展中也起到重要作用。許多研究表明，OSAHS患者血清C反應蛋白(C reactive protein, CRP)、白細胞介素6(interleukin-6, IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α)水平升高，這些均是冠心病的重要危險因素[13-15]。這些危險因子水平與OSAHS密切相關，這對于探討OSAHS及OSAHS合并CHD新的治療途徑和檢驗指標具有重要意義和應用價值。

一、OSAHS患者與冠心病相關的基因多態性

1. TNF-α基因多態性: TNF-α是體內一種促炎細胞因子，具有廣泛的生物學活性，在哮喘、慢性阻塞性肺病、OSAHS、冠心病、腦血管病等的發病過程中均起到重要作用。Zhang等[16]采用Meta分析對TNFα基因多態性-308G/A與冠心病的易感性進行研究，結果發現攜帶TNF-α(-308)位點A變異是高加索人冠心病的易感基因，而亞洲人、印度人和非洲人與高加索人則不同。此外，對TNF-α基因啟動子區域的SNP位點進行基因型分析，顯示TNF-α-238G/A和/或 TNF-α-308G/A和/或 TNF-α-863 C/A等位基因的存在可能與OSAHS并發冠心病相關。

2. ESR1基因: 冠心病的發病率和死亡率存在性別差異，女性絕經期前發病率低于男性，絕經期后冠心病的發病率明顯增加，與男性持平。在女性OSAHS患者中，年齡較大的絕經后婦女較年齡較輕的圍絕經期婦女，呼吸紊亂程度更重，更易發生冠心病，提示性激素尤其是雌激素可降低OSAHS并發冠心病的風險[17]。雌激素必須通過ESR1(ERα)基因編碼雌激素受體(estrogen receptor, ER)介導才能發揮生物學效應。ESR1基因位于6號染色體的6q25.1區，ESR1基因的1號內含子中含有增強子、啟動子等與轉錄激活調節有關的重要序列。因此發生在這個位置的基因突變很容易影響該基因的轉錄和表達，進而引起翻譯后的蛋白質功能的改變，從而最終導致機體內ER生物效應的改變。ESR1基因與冠心病的發生率密切相關[18]。Almeida等[19]的研究表明rs2234693位點C/C與冠心病的嚴重程度存在關聯性。Shen等[20]對中國人ESRα基因多態性與冠心病發病的關系進行研究，結果發現ERα的PvuII限制性內切酶酶切位點(rs2234693)基因多態性與中國男性冠心病的發生有關，而XbaI酶切位點(rs9340799)基因多態性則與冠心病發病無關。

3. GGT基因: OSAHS并發心血管疾病患者γ-谷氨酰基轉移酶(γ-glutamyltransferase, γ-GT)水平顯著高于無心血管疾病者，而且血清中γGT水平與OSAHS患者的嚴重程度相關[21]。長期以來γGT主要作為肝膽疾患診斷及鑒別診斷的一個指標。近年來，越來越多的γGT研究熱點集中于血清γGT水平能否預測個體心血管疾病的發生，尤其是冠心病的發病率和病死率[22]。γGT活性受γGT基因調控，γGT基因結構復雜。人類γGT至少由7種γGT基因和假定基因構成，其中已證實γGT1基因能夠編碼蛋白，呈現γGT活性[23]。Middelberg等[24]對成年人和青少年進行全基因組關聯分析，鑒定發現了新的影響γGT活性的SNP位點，顯示調控γGT活性的γGT1基因位點與年齡有關。γGT1基因位于22號染色體上，編碼活性γGT，單核苷酸多態性可影響調控基因表達。在GGT1基因上的單核苷酸多態位點SNP(rs5751901rs6519519)與血清中γGT的活性有關[25]。因此，GGT能否作為OSAHS合并冠心病的預測因子尚需進一步研究探討。

4. ApoE基因多態性： 載脂蛋白E(ApoE)基因位9號染色體q13.2，包含4個外顯子，3個內含子。其多態性可通過影響ApoE的轉錄，導致不同的個體ApoE的產量不同，從而影響疾病的發生發展。載脂蛋白Eε4等位基因是冠心病的重要的候選基因，Banaresvg 等[26]發現 ApoEε4等位基因和冠心病有著很大的關聯，并且呈現年齡依賴性，是一個非常重要的遺傳因素。馬娟等[27]研究發現，Eε4等位基因是動脈硬化發生的潛在因素，為冠心病的易患因子，而Eε2等位基因對冠狀動脈粥樣硬化的發展可能有保護作用。Gottlieb等[28]對ApoEε4等位基因與不同年齡人群OSAHS患者進行研究發現，ApoEε4等位基因與OSAHS相關，尤其是65歲以下的人群。最新研究發現，ApoE基因多態性在OSAHS患者的睡眠結構中可能具有調控間歇性缺氧的影響和睡眠片段化功效，Eε2等位基因可降低OSAHS患者睡眠質量。其中間歇性缺氧是OSAHS引發和促進冠心病的機制之一，由于OSAHS合并冠心病患者發病率很高，因此，ApoE基因是否為OSAHS并發冠心病相關的遺傳易感基因，需要進一步的研究。

二、通過慢性間歇性缺氧發揮預測作用

1. 環氧化酶： OSAHS是上氣道塌陷阻塞導致睡眠時反復呼吸暫停，造成慢性間歇性低氧發生。在健康人，慢性間歇性缺氧(intermittent hypoxia, IH)可以破壞外周和腦血管調節，表現為增加靜息血液壓力，慢性間歇性缺氧引起的炎癥是增加冠心病病死率的一個基本組成部分[29-30]。有研究認為慢性缺氧對機體的影響，其中氧化應激學說是一重要機制[31]。目前發現環氧化酶(cycloxygenase, COX)有COX-1和COX-2兩種同工酶。COX-1和COX-2是重要的炎癥反應的介質，是調節外周及中樞血管的重要調節劑，在通過促成血管內皮功能障礙發展而繼發于OSAHS的心腦血管疾病中，IH引起的全身炎癥是重要發病機制[32]，IH引起動脈粥樣硬化與COX-1和血栓素合成酶mRNA的表達，而選擇性環氧化酶抑制劑可減少動脈粥樣硬化病變發生。Cox-1作為靜息血壓和腦血流量基本調解體，與由血管收縮TXA2衍生的的Cox-1水平升高有關。COX-2和COX-1在調節血管反應的急性與慢IH中扮演不同的角色。Andrew等[33]的研究結果表明COX-2抑制劑對急性IH個體有益，而傳統的非選擇性COX抑制藥可能有助于減少冠心病發病率和病死率。研究證明COX-1途徑在間歇性低氧暴露的小鼠中被激活，并可誘導動脈粥樣硬化，而COX-1的抑制作用可能在OSAHS心血管發病的預防中有臨床意義[34]。

2. IL-6： IL-6具有抗腫瘤、促炎、促進冠狀動脈粥樣硬化發生等生物學活性，是炎癥細胞因子網絡中的關鍵成分，與動脈壁炎癥反應、組織損傷關系密切，在冠狀動脈從炎癥發展成動脈粥樣硬化的初期發揮著重要作用。炎癥反應在OSAHS中發揮重要作用。IL-6是預測心血管事件的獨立危險因子，其中主要因素為間歇性缺氧。有研究表明，因為缺氧產生IL-6激活核因子-KB，夜間缺氧與OSAHS患者的IL-6水平呈正相關[35]。生長素釋放肽是促進食欲的激素，它還對睡眠和心血管功能有影響。相比較于對OSAHS加以控制，對OSAHS合并冠心病患者傾向于有更高水平的IL-6水平及生長素釋放肽。值得注意的是，生長素釋放肽是血漿IL-6升高的獨立決定因素，這表明更高的生長素釋放肽水平可能有部分代償機制，能克服OSAHS的促炎作用[36]。

三、具有預測意義炎癥標志物

1. CRP： CRP在血漿中含量穩定，可反映機體炎癥細胞啟動的程度，在機體感染、缺血、創傷、炎癥反應等條件下會明顯升高。在排除其他引起CRP增高的情況下，CRP水平的高低可反映冠狀動脈病變炎癥反應的強弱，其水平的升高與心血管病死亡危險性增加相關，是動脈粥樣硬化心血管疾病的獨立危險因子。目前研究認為，CRP水平與血管內皮功能減弱有關，在一定程度上可反映動脈粥樣硬化的嚴重程度。在預測CAD患者未來心血管死亡方面獨立于其他臨床危險因子。建立一個預測模型，采用超敏CRP檢測將可能改善全球心血管疾病的預測風險[37]。最近，一個大型的meta分析表明，當與對照組相比，OSAHS患者中包括CRP在內的幾種炎癥標志物均升高[38-39]。這些證據提示CRP可以作為OSAHS并發冠心病患者預測因子。

2. MRP-8/14： MRP-8/14是由單核細胞、嗜中性粒細胞和血小板表達有促炎特性的異源二聚體。它是兩個鈣結合蛋白質，具有內外細胞活性(MRP-8(S100A8)和MRP-14(S100A9))的復合體。在對動物的研究中MRP-8/14在血管損傷的生物反應中至關重要[40]，MRP-8/14已被證明是與炎性疾病和心肌梗塞相關聯，并且是健康受試者和急性冠狀動脈綜合征患者心血管事件的獨立預測因子[41-42]。已證明患有睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的兒童有MRP-8/14水平升高[43]，大多數睡眠呼吸紊亂與炎癥標志物水平MRP-8/14及CRP有關，而與年齡和性別的變量無關。

3. 穿透素-3: 穿透素-3(pentraxin-3, PTX-3)在促炎信號作用下由不同的細胞類型，主要是巨噬細胞、血管內皮細胞產生。因此，PTX-3是特異的內皮細胞炎癥因子[44]。Napoleone等[45]研究表明，PTX-3通過上調內皮細胞組織因子，在血栓形成中發揮作用，對動脈粥樣硬化形成也有作用。但另一方面，其他研究表明PTX-3同時具有抗動脈粥樣硬化作用。有證據表明，PTX-3可增強凋亡細胞的清除，因此有助于減少動脈粥樣硬化病變，凋亡細胞的有效清除可限制動脈粥樣硬化的發展[46-47]。Kasai等[48]進行了一項研究，其中50例OSAHS患者，與25例對照組患者比較，發現OSAHS患者的PTX-3升高，因此考慮PTX-3可以作為OSAHS患者血管損傷的標志物。

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合癥患者中，約25%～40%并發冠心病，最終導致死亡，嚴重影響患者的生存質量和生命質量，故研究OSAHS并發冠心病與各預測因子之間的關系，對并發冠心病的預防和治療具有重要的公共衛生學意義。應用基礎研究了解冠心病的預測因子，可為改進OSAHS并發冠心病患者預后判斷并進而為治療預測提供重要的啟示。

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(本文編輯：黃紅稷)

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·綜述·

收稿日期：(2014-09-27)

文獻標識碼：中圖法分類號： R563 A

通訊作者：李明嫻，Email: limingxian118@163.com

基金項目：國家自然科學基金(30270502)

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.02.025