米庫氯銨在日間手術中的應用前景

楊永慧，肖海峰，孫緒德 (陜西省西安市新城區中醫醫院;陜西省第四軍醫大學唐都醫院麻醉科，陜西西安70038)

0 引言

1975年，Savarese等［1］提出了理想肌松藥的概念，米庫氯銨符合理想肌松藥的要求，自20世紀90年代上市以來，將短效肌松藥的發展向前推進了一步.目前，臨床使用的肌松藥主要為非去極化肌松藥，我國以中時效肌松藥為主.對于短小手術，以短效肌松藥作為首選.日間手術在歐美國家發展迅速，在我國發展緩慢，但隨著醫療技術進步及觀念的轉變，日間手術在國內也具有廣闊前景，未來幾年必然呈現增長的態勢［2］.短效肌松藥的出現為日間手術的發展注入了新的活力.現將米庫氯銨的特點、臨床使用以及日間手術的發展做以概述.

1 米庫氯銨的藥代動力學、藥效動力學、副作用

1.1 米庫氯銨的基本特點 米庫氯銨是目前臨床上最短效的芐異喹啉類非去極化肌松藥［3］，主要被血漿膽堿酯酶(plasma cholinesterase，PchE)水解，消除半衰期為2.6～3 min，在體內無蓄積［4］，單次給藥或長時間輸注在體內不產生快速耐受［5］，術后無需拮抗，可避免因使用拮抗藥帶來的惡心、嘔吐等癥狀.大量研究證實，米庫氯銨的恢復指數在5～9 min之間，恢復時間具有良好的可預見性.目前使用的米庫氯銨為三種同分異構體的混合物，分別為反式-反式(50%～60%)、順式-反式(35%～40%)、順式-順式(4%～8%)，其中順式-順式被PchE水解的速度較其他兩種異構體慢，其消除半衰期約為53 min，肌松強度為其他兩種異構體的1/10左右，但在總體中所占比例很小，所以米庫氯銨仍屬于超短效肌松藥.米庫氯銨的水解速度與PchE活性具有相關性，肝腎功能異常者水解速度明顯較慢.因PchE缺陷引起肌松恢復時間延長的現象國外報道較多，國內未見報道.

1.2 米庫氯銨的給藥劑量 米庫氯銨的ED95(神經肌肉反應95%被抑制的劑量)為0.08 mg/kg，Savarese 等［6］在文獻中描述劑量為 0.07 mg/kg，最大肌松效應劑量為0.25 mg/kg.由于米庫氯銨神經肌肉阻滯時間短，麻醉維持期適合泵注，維持90%～99%肌顫抑制效應的輸注劑量應為5～15 ug·kg-1·min-1;如采用間斷給藥維持肌松，每隔10～12 min需單次靜注0.1 mg·kg-1［7］.吸入麻醉藥加強非去極化肌松藥的作用已得到公認，有研究表明，吸人1 MAC異氟醚維持麻醉時，米庫氯銨輸注速率下降30%，用量明顯減少.也有研究［8］表明，低溫、體外循環的情況下，米庫氯銨肌松時效會延長近1倍以上.

1.3 米庫氯銨副作用的預防 米庫氯銨因其獨特的化學結構，常見不良反應為組胺釋放，可能的機制為米庫氯銨作用于肥大細胞和嗜堿性粒細胞，使其脫顆粒，導致組胺釋放，其組胺釋放與藥物濃度、注藥速度、患者狀況以及靶器官的敏感性等有關［9］.若合并支氣管哮喘、嚴重缺血性心臟病或嚴重低血容量狀態，或長期使用β受體阻滯劑或鈣通道阻滯劑，或者妊娠合并高血壓并用硫酸鎂治療后，大量快速靜注米庫氯銨繼發的組胺釋放將會引起嚴重的低血壓現象.組胺釋放具有自限性，可通過小劑量預注、減慢靜注速度、預先使用抗組胺藥物等措施削弱或避免心血管副作用.

2 米庫氯銨的臨床應用及研究

王敏等［10］在米庫氯銨與羅庫溴銨的對比研究中發現，米庫氯銨和羅庫溴銨均為氣管內插管的理想肌松劑.米庫氯銨因時效短，更適合應用于短小手術.目前國內主要用于腹腔鏡膽囊切除、氣管異物取出、聲帶息肉摘除、小兒手術等短小手術中.藍英平等［11］研究了米庫氯銨在無抽搐電休克治療中的應用，取得了良好效果，在無琥珀膽堿或琥珀膽堿禁忌的情況下，米庫氯銨是進行無抽搐電休克治療的較好肌松劑.在德國一項3000余家醫院和急救中心參加的問卷調查中發現［5］，米庫氯銨因其短效的藥理學特性已逐步取代琥珀膽堿，成為小兒氣管插管的首選肌松藥.

米庫氯銨的代謝受多種因素的影響，但主要受PchE活性的影響，欒愛平等［12］觀察了米庫氯銨在腎功能衰竭患者中的應用，結果發現米庫氯銨可用于腎功能正常與腎衰患者的氣管內插管，反復追加無明顯蓄積作用，但腎衰組的肌松阻滯深度增強，原因為腎衰患者PchE活性下降所致.分子藥理學家對肌松藥的神經毒性進行研究后發現［13］，米庫氯銨的神經毒性明顯低于順式阿曲庫銨，這也為米庫氯銨在各類全麻手術中的應用奠定了理論基礎，應用前景較好.趙琳等［14］研究后發現，預防性使用組胺受體拮抗劑，在米庫氯銨臨床誘導劑量(3倍ED95)作用下無明顯組胺釋放作用，對血流動力學亦無明顯影響，氣管插管條件優良.在許明星等［15］實施的腹腔鏡手術圍拔管期的臨床觀察中，發現經閉環肌松注射系統給予米庫氯銨，術后肌松恢復快，發生肌松殘余者少且不良反應輕微，和順苯磺酸阿曲庫銨相比，更適合于腹腔鏡手術.

3 日間手術的特點及發展

3.1 日間手術特點 日間手術即“門診手術”，患者當日來院接受手術，術后在麻醉恢復室觀察，如無特殊情況，24 h內即可回家.日間手術可解決患者看病貴、住院難的問題，還可提高醫療設備的利用率，減少院內交叉感染的機會.從涉及科室看，有普外、骨科、眼科、耳鼻喉、消化、泌尿、婦科;涉及手術有腹腔鏡膽囊切除術、疝修補術、白內障摘除術、支撐喉鏡下聲帶息肉切除術、大隱靜脈曲張結扎術、關節鏡檢查治療術、包塊切除等.以麻醉方式分類，可分為局麻、全麻、椎管內麻醉手術.近年來，日間腹腔鏡膽囊切除術(ambulatory laparoscopic cholecystectomy，ALC)在歐美國家悄然興起［16］，部分歐洲國家的膽囊切除術有50%以上是在日間手術室完成的［17］.微創手術和麻醉技術的發展以及醫生觀念的轉變，使越來越多的手術得以通過日間手術這一模式完成，日間手術的開展具有其客觀可行性.

3.2 日間手術在國內外的發展 20世紀初，蘇格蘭的詹姆斯醫生最早報道了他的“日間手術”經驗，但在隨后數十年里，由于未受到同行肯定，發展緩慢.直到20世紀60年代，美國部分醫院開始嘗試成立日間手術中心，加拿大、英國、澳大利亞等國家也相繼進行了日間手術的實踐.1995年，由12個國家的日間手術協會共同組建了國際日間手術協會(international association of ambulatory surgery，IAAS)，日間手術有了長足的發展.近些年來，日間手術量在歐美國家穩步增長，在很多國家已經占其手術量的60%以上.在新加坡中央醫院，日間手術病種基本包括了醫院的所有科室，其中骨科大約有80%～85%的患者實施了日間手術，整個過程管理有序［18］，該醫院麻醉前評估門診于2003年建立［19］，保障了患者的生命安全，值得借鑒.國內日間手術發展滯后，只在較少的大醫院開展了日間手術，而且手術量不大.但自2005年開始，在上海、天津、武漢、成都等地陸續開展了日間手術.西南醫院近40%的科室已開展了相關業務，手術量約占全院手術量的40%.華西醫院于2009年成立了日間手術中心，涉及十幾個科室，手術種類十幾種.上海松江區中心醫院日間手術中心可能是目前全國最大的日間手術中心，其手術種類、手術量也走在全國前列.總體來講，我國的日間手術模式提升的空間還很大［20］，未來幾年必然呈現出明顯增長的態勢.

3.3 日間手術快速發展的保障 微創技術和麻醉復蘇技術的快速發展為日間手術的發展提供了技術上的保證，日間手術的發展得益于麻醉技術、麻醉設備、麻醉藥物的發展.近年來出現的快速顯效、能精確預測作用時間、無蓄積和不良反應小的麻醉藥、肌松藥及鎮靜藥，用于門診手術，更加安全方便，有利于患者術后快速恢復清醒，使全麻能應用在無須住院的患者，其可靠性和安全系數不斷加大.丙泊酚是目前應用最多的靜脈麻醉藥之一，它誘導迅速、持續時間短、恢復快.七氟醚目前在臨床上使用廣泛，有研究表明，很適合日間手術.瑞芬太尼半衰期為3～5 min，體內無蓄積，鎮痛強度大，非常適合日間手術.米庫氯銨為短效肌松藥，肌松恢復時間具有可預見性，術后無需拮抗，還可避免因使用新斯的明帶來的惡心、嘔吐等癥狀，為日間手術的首選肌松藥.

4 展望

米庫氯銨單次給藥或長時間輸注不產生快速耐受，無明顯蓄積，PchE正常時肌松恢復快，雖有組胺釋放作用，但通過預注法或減慢靜注速度均可大幅降低避免，離體實驗證明無神經毒性.上述優點決定了其在日間手術麻醉等領域具有廣闊的應用前景.順式阿曲庫銨為阿曲庫銨十幾種同分異構體中的一種，幾乎無組胺釋放作用.同理，如對米庫氯銨三種同分異構體進行改進，或許能減輕組胺釋放，使其在臨床使用中發揮更好的作用.對于短小手術，如能開發作用時間超短的反式米庫氯銨，則更有助于日間手術患者術后肌松的迅速恢復.

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