上皮間質轉化在纖維化疾病中分子機制的研究進展

呂婷婷 李萬成

·綜述·

上皮間質轉化在纖維化疾病中分子機制的研究進展

呂婷婷1李萬成2

上皮間質轉化； 組織纖維化； 分子機制

上皮間質轉化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)是許多胚胎發育過程的一個基本機制，涉及到細胞-細胞間黏附，細胞伸展和固有細胞外基質被新的間質細胞入侵。研究表明，在多種慢性疾病(如纖維化疾病)的發病及腫瘤的發展過程中均有EMT的發生。在此過程中，上皮細胞的正常形態發生改變，變形遷移和運動能力增加，抗凋亡能力增強。目前越來越多的學者開始關注EMT的分子機制及相關信號通路，包括上皮標志蛋白E-鈣黏蛋白(E-cadherin)，間質標志蛋白α-平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)，波形蛋白(vimentin)和β-連環蛋白(β-catenin)，以及多種轉錄因子。其中果蠅粒狀頭樣轉錄因子(grainy head-like, GRHL)是一種新型轉錄因子，是哺乳動物所具有的一種似果蠅粒狀頭樣的轉錄因子，與EMT的發生過程密切相關，直接或間接的參與了組織纖維化的發生過程。

一、EMT的概念

EMT是指上皮細胞失去了它們原本的上皮特點，而獲得了一些間質細胞的特性，表現為細胞之間黏附力降低、細胞拉長呈紡錘型，具備運動和遷移的能力，形態接近成纖維細胞。上皮細胞伸出偽足，脫離周圍細胞并突破基底膜形成新的間質細胞[1]。EMT是許多胚胎發育過程的一個基本機制，根據功能的不同，可將EMT分為1、2、3三型，其中1型EMT涉及到原始上皮細胞轉化成間質細胞，參與原腸胚形成及移植；2型EMT與肺纖維化的發生發展關系密切，參與組織纖維化在炎癥環境中形成；3型主要在腫瘤細胞的侵襲和轉移中起著重要作用，涉及上皮腫瘤細胞轉化成轉移瘤細胞，作為腫瘤細胞轉移的過度階段[2]。EMT主要表現為細胞黏附分子(E-cadherin)表達缺失，上皮標志物下調和間質標志物Vimentin和SMA等上調而獲得成纖維細胞形態。EMT并非簡單地上皮細胞向成纖維細胞的廣泛轉化，而是上皮細胞可逆地獲得間質細胞的特性并增強機制聯系的一種級聯反應[3]。

二、纖維化疾病中EMT相關的分子機制

在纖維化發生中起最關鍵作用的是產生膠原的肌成纖維細胞。纖維化組織的肌成纖維細胞的主要來源有三種：組織固有的成纖維細胞增生和激活，EMT和循環中來源于骨髓纖維細胞的遷移[4]。纖維化的病理改變以大量的成纖維細胞聚集、細胞外基質沉積并伴有炎癥和組織損傷所致的結構破壞為特征。纖維化早期以組織炎性改變為主，包括多種細胞因子的滲出和大量炎性細胞的浸潤，后期成纖維細胞大量增生，膠原沉積，逐漸發展為不可逆的間質纖維化[5]。現階段已發現許多類型的蛋白與EMT密切相關，主要包括細胞表面蛋白、細胞骨架蛋白、細胞外基質(extracellular matrixc, ECM)和轉錄因子。

1．細胞表面蛋白: E-cadherin是細胞表面蛋白的一種，它是錨定上皮細胞間黏附連接的主要蛋白，是一種鈣依賴性細胞表面蛋白，可以促進上皮細胞間的黏附。在胚胎發育，組織纖維化和癌癥過程中E-cadherin的表達減少[6]。核內E-cadherin的減少或喪失會導致細胞間黏附力降低并導致β-catenin的釋放，從而轉移到核內誘導EMT基因，如TWIST的轉錄。EMT可以促進細胞從基底膜上轉移到細胞外基質中，該過程涉及到整聯蛋白表達的變化[6]。整聯蛋白是α和β亞基組成的異源二聚體形式的黏附受體。整合素通過形成細胞骨架和細胞外基質之間的跨膜連接從而調節細胞和細胞外基質之間的相互作用，進而對EMT的發生產生影響。

2．細胞骨架蛋白: 促進EMT的細胞骨架蛋白包括α-SMA，Vimentin和β-catenin。表達α-SMA的細胞可以促進胚胎發生階段的EMT以及正常上皮細胞的傷口愈合[6]。α-SMA的表達受生長因子調控，主要表現為間質蛋白的特性。大量研究表明在EMT過程中α-SMA呈高表達狀態。Vimentin作為中間絲可以將間充質細胞與上皮細胞區分開，它通常作為纖維化過程中EMT的標志之一。不穩定的細胞群往往具有間質特性，包括Vimentin與整聯蛋白β1表達增加，上皮標志物E-cadherin表達減少。然而，不穩定來源的細胞往往Vimentin表達水平較低。Wnt/β-catenin信號通路在纖維化過程中起著至關重要的作用。E-cadherin主要通過胞質蛋白斑塊β-catenin而錨定在細胞骨架上[7]。在發生EMT的細胞中，β-catenin與E-cadherin解體而游離于胞漿中，胞漿中游離的β-catenin轉移到核內，促進那些EMT相關基因的轉錄。核β-catenin與T-細胞因子(T-cell factor，TCF)/淋巴增強結合因子(lymphoid enhancer factor，LEF)形成一種轉錄共活化劑，可以調控snail1基因的轉錄。

3．細胞外基質蛋白(ECM): 纖維化疾病中，促進EMT的細胞外基質蛋白包括膠原蛋白、纖維連接蛋白和層黏連蛋白。膠原蛋白是細胞外基質的重要結構成分，膠原蛋白I和II是絲狀蛋白，膠原蛋白IV是膜狀蛋白，是基底膜的主要成分。在1型和3型EMT中，膠原蛋白I和III表達增加，而在EMT全部的三種亞型中膠原蛋白IV均表達減少[6]。纖維連接蛋白作為一種糖蛋白骨架形成纖維形細胞外基質。在正常細胞中，纖維連接蛋白能夠調節與細胞外基質的細胞相互作用，而且在細胞遷移、分化、生長和黏附方面都是很重要的。層黏連蛋白與膠原蛋白類似，是基底膜的一種主要成分，是由一條α鏈，一條β鏈，一條γ鏈組成的糖蛋白。目前知道層黏連蛋白有15種異三聚體。其中層黏連蛋白1(α1β1γ1)與1型和2型EMT關系最為密切。

4．轉錄因子: 研究表明與纖維化疾病相關的轉錄因子主要包括snail，TWIST，LEF-1 和GRHL2。在纖維化疾病中，snail，TWIST和LEF-1等轉錄因子表達增加可促進EMT發生。snail蛋白能夠調控EMT表型的各個方面，包括促進間質標志物的過表達，抑制上皮標志物的表達。因此，snail在纖維化疾病中起著至關重要的作用。TWIST在3種類型的EMT中均可被激活，在纖維化疾病中可被上調，抑制TWIST可逆轉EMT和纖維化表型的形成。LEF-1與TCF形成共轉錄激活物，從而調節WNT信號通路。在EMT過程中，β-catenin/LEF-1復合體主要集中分布在胞核中，從而調節snail基因以及與EMT相關的其他標志物的表達。

然而，與上述轉錄因子不同的是，下調GRHL2能夠間接的促進EMT發生。GRHL是哺乳動物所具有的一種似果蠅粒狀頭樣的轉錄因子，主要表達在外胚層來源的組織中，調控幾個重要的發育過程，包括角質層的形成，氣管伸長和昆蟲的背向閉合。目前發現GRHL家族包括GRHL1/2/3三種亞型，它們表現出序列和生物化學方面的相似性[8-9]。其中GRHL2在調控人類氣道上皮的多種生理功能方面起著關鍵作用，包括細胞形態發生、黏附和動力以及建立和維持氣道上皮的屏障功能，并識別出許多重要的靶基因[10-11]。研究發現，在射線誘導損傷的大鼠肺纖維化模型中，自發性肺炎和肺纖維化往往伴有白介素(interleukin)表達增加，下調GRHL2能夠通過增加EMT的標志轉錄因子ZEB1的表達，從而促進EMT發生[12]。

三、EMT與纖維化疾病

1． EMT與肝纖維化： 實驗研究已表明，肝內細胞，如星狀細胞(hepatic stellate cell, HSC)、膽管細胞等可通過 EMT 轉化為基質產生型細胞而參與肝纖維化過程。肝損傷是通過組織纖維化(疤痕形成)和再生重構過程來修復的，當肝臟受到損傷時，創傷周圍的膠質細胞會依次經歷EMT、上皮層的重新形成或MET過程，而創傷愈合后這些活動便會中止，該過程的核心階段是組織炎癥反應和纖維化形成疤痕。由于肝臟再生能力非常強大，肝纖維化與其他器官纖維化相比過程更加復雜，現階段認為在肝損傷修復和纖維化發生過程中EMT起著重要作用,這一過程會隨著組織中相關細胞因子和生長因子水平的變化而逆轉或減弱[13]。Kaimori等[14-15]在對四氯化碳誘導小鼠肝纖維化的模型進行實驗時發現，在其原代肝細胞上，其間質細胞標志如I型膠原蛋白、Vimentin表達上調，同樣肝細胞開始表達促進EMT的轉錄因子snail。研究表明，在體內外肝細胞均能被誘導發生EMT。轉化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)刺激后的小鼠原代肝細胞可檢測到E-cadherin表達降低，Vimentin和1型膠原蛋白表達增高[16-17]。Omenetti等[18]報道，上皮及間葉細胞標志物可以從膽管纖維化大鼠模型中分離出的原代膽管細胞中檢測到，表明EMT參與其中。在膽管結扎的小鼠和在原發性膽汁性肝硬化膽道閉鎖等疾病中，應用免疫組化的方法可發現膽管細胞表達多種上皮間質標志物，推測可能發生過EMT[19-20]。研究表明，來源于酒精性肝病、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎患者的膽管上皮細胞也同時表達上皮及間葉標志如Vimentin、E-cadherin、成纖維細胞特異性蛋白1(Fibroblast specific protein, FSP-1)等[21]。表明在多種慢性肝損害疾病中，膽管細胞也能發生EMT轉變為成纖維細胞。越來越多的組織、細胞及分子水平的研究表明，肝臟發生 EMT 時，首先是損傷修復反應的慢性激活，隨著氧化應激和相關活性中間體的形成，最后才發展為急劇的 EMT 過程[22-23]。因此，抑制細胞 EMT 過程，減少可產生細胞外基質的肌成纖維母細胞等致纖維化細胞的生成，能減緩甚至逆轉肝纖維化，提示EMT 有可能成為有效且副作用更少的肝纖維化治療靶點。

2．EMT與肺纖維化: 特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)主要表現為彌漫性肺泡炎、肺泡單位結構紊亂和肺間質纖維化。其病理改變以大量的成纖維細胞聚集、細胞外基質沉積并伴有炎癥和組織損傷所致的結構破壞為特征，是一種慢性間質性肺病。早期病理改變為肺泡炎，此后纖維化逐漸加重，肺功能呈進行性減退，病因不明，它屬慢性進行性發展的致死性疾病，預后差。目前公認IPF的一個主要病因就是反復的肺泡上皮細胞(alveolar epithelial cells, AECs)損傷[3]，早期的損傷可以導致AECs異常激活，形成一種纖維化前期環境，促使產膠原蛋白的成纖維細胞和肌成纖維細胞大量聚集。

研究發現,大鼠肺泡Ⅱ型上皮細胞株 (RT L2 6T N)在接受 TGF2 β1處理后間質細胞的標志物如纖維連接蛋白，α-SMA和Vimentin表達增加，而 E-cadherin和細胞角蛋白-19(Cytokeratin-19)表達卻減少，并引起細胞伸長變形為纖維樣細胞[24]。Hashimoto等[25]發現博來霉素誘發的肺纖維化小鼠出現肺內皮細胞轉化為大量活化的成纖維細胞。TGF-β1是迄今發現的最強的細胞外基質沉積促進劑，TGF-β1 的生物學作用是通過其信號轉導途徑來完成的，細胞內信號轉導就包括胞質內的 Smad 蛋白家族的參與[26]。為了進一步探討EMT是否在大鼠肺纖維化中有作用，易建華[27]對百草枯中毒大鼠肺纖維化中的EMT過程進行了研究，表明EMT是肺泡上皮細胞轉變為間質細胞的重要因素。TGF-β1是百草枯中毒致肺纖維化發生發展過程中重要的細胞因子，其持續高表達可能通過Smad2依賴的TGF-β1/Smads信號轉導途徑和非Smad依賴的Wnt/β-catenin信號轉導途徑誘導肺上皮細胞發生EMT。

3. EMT與腎纖維化: 腎纖維化是所有慢性進展性腎病的終末階段，進行性腎功能減退及終末期腎衰往往與腎小管間質纖維化關系密切。纖維化過程主要表現為成纖維細胞增生，大量細胞外基質產生，最終可導致腎小球硬化及纖維化。有研究稱，腎小球在受損的4周左右可檢測到上皮細胞中有間質標志物的表達，表明在腎臟損傷修復過程中有EMT存在。此外，在糖尿病腎病，狼瘡性腎炎，新月體腎小球腎炎以及IgA腎病等慢性進行性腎病中均可發現腎小管間質標志物的表達，如α-SMA和波紋蛋白。Lv等[28]研究表明在患有糖尿病的情況下，p38 MAPK信號通路在腎小球和腎小球膜部活性增高。比較高濃度和低濃度糖尿病大鼠模型發現，高濃度糖尿病大鼠模型的腎小球上皮中TGF-β1表達增加，同時p38 MAPK信號活性增高。有趣的是，加有TGF-β1的低濃度模型或高濃度模型均可檢測到E-cadherin和CK表達卻明顯減少，Vimentin和α-SMA表達明顯增加。

由于腎纖維化表現出β-catenin信號通路的異常激活，該通路可能作為抗纖維化治療的潛在靶點。Hao等[29]研究表明，離體培養時腎小管上皮細胞(HKC-8) 中β-catenin穩定的異位表達可抑制E-cadherin的表達，并誘導Snail1,纖維連接蛋白以及纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibito-1, PAI-1)的表達。因此骨形成蛋白7(bone morphogenetic protein-7, BMP-7)作為TGF-β的競爭抑制分子，能作用于腎間質纖維細胞(NRK-49F),使Snail 1的表達降低，從而減輕TGF-β1誘導的腎間質纖維化。

4．EMT與其他器官纖維化: 克羅恩病(Crohn′s disease, CD)的晚期癥狀可表現為腸道狹窄、梗阻，其主要原因就是慢性炎癥及腸壁損傷后修復引起的大量細胞外基質沉積導致腸壁纖維化。有報道稱，在炎癥、缺氧等情況下，腸上皮會發生損傷，形態及功能會發生變化，上皮標志物表達減少，同時間質標志物如Vimentin，α-SMA的表達會大量增加[30]。Flier等[31]通過克羅恩病小鼠模型證明了腸道炎癥損傷后導致的腸纖維化是由于EMT引起的，該研究同樣用BMP-7抑制TGF-β1，卻發現可使小鼠結腸上皮細胞纖維化程度減輕，間質標志物表達減少。

研究認為，心肌損傷后引起的心肌纖維化是由于心肌固有成纖維細胞的增生引起的，而EMT是導致心肌纖維化的主要機制之一。Liu等[32]利用心肌梗死小鼠模型證明了在發生心梗后的區域中，心臟外膜及內膜上皮細胞均能檢測到轉錄因子Snail表達，而該因子是促進EMT發生的關鍵因子。

四、展望

組織纖維化是許多慢性病的終末階段，可導致器官功能減退及衰竭，目前治療上仍是人類所面臨的一大難題，因此纖維化的分子基礎及發病機制的探討是研究治療方法的關鍵著手點。EMT不僅與胚胎形成發育關系密切，同時在纖維化疾病的發生發展中同樣發揮著重要作用。弄清EMT發生的分子機制及其與各種纖維化疾病之間的關系，將為纖維化疾病的臨床治療提供新的靶點和策略，并為針對分子和機制角度的新藥開發提供理論依據。

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(本文編輯：張大春)

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·醫學動態·

DNA聚合酶θ抑制同源重組，促進腫瘤發生

近日，來自美國紐約大學醫學院Agnel Sfeir研究小組發現非同源末端連接過程能夠利用聚合酶θ促進腫瘤細胞中的端粒發生染色體末端融合。這項研究對治療攜帶同源重組修復突變基因的腫瘤具有重要意義。

研究人員指出，細胞的非同源末端連接(NHEJ)機制能夠促進部分基因組重排，但同時也可能導致細胞性狀發生轉化。這種容錯修復途徑會在端粒發生脫保護，有害染色體末端融合的情況下被觸發。通過下一代測序技術，研究人員發現通過NHEJ修復途徑會產生非TTAGGG核苷酸插入到功能紊亂的端粒融合斷點位置。通過對負責核苷酸隨機插入的聚合酶活性進行研究，研究人員發現聚合酶θ是NHEJ途徑中一個非常重要的因子。抑制編碼聚合酶θ的基因polq會抑制NHEJ在功能紊亂的端粒處的修復過程，并且阻斷非端粒位點的染色體易位。除此之外，在缺失polq的小鼠中，同源重組修復率增加。最后，研究人員通過實驗證實刪除polθ能夠降低BRCA基因缺失的腫瘤細胞的存活。

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.01.026

四川省科技廳基金資助項目(2014JY0176)

610500 成都醫學院1610500 成都醫學院 第一附屬醫院呼吸內科2

李萬成，Email：316608439@qq.com

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2014-06-23)