吸煙對肺血管重構的作用機制

涂洪波 白 莉

·綜述·

吸煙對肺血管重構的作用機制

涂洪波 白 莉

吸煙； 肺血管重構； 炎癥反應； 氧化應激

吸煙是呼吸系統等多種疾病共同的致病因素，長期吸煙引起肺血管炎癥反應及氧化應激、及其煙霧中尼古丁等有害物質對血管的直接損傷，導致肺血管重構最終形成肺動脈高壓(pulmonary hypertension, PH)，嚴重影響患者預后，是臨床治療的難點。肺血管重構是PH持續進展的重要病理基礎，同時也是PH藥物療效不佳的主要原因之一。

肺血管重構是肺血管為適應內外環境變化而發生的結構和功能變化，主要涉及實質細胞(如內皮細胞、 平滑肌細胞)和血管間質(如細胞外基質)的病理改變。表現為血管平滑肌細胞增殖肥大、內皮細胞功能紊亂和細胞外基質沉積等。肺血管結構復雜，影響因素眾多，導致肺血管重構機制非常復雜，涉及神經、內分泌、免疫等多個系統。新近的研究表明吸煙引起的肺血管的炎癥反應、氧化應激及煙霧中的尼古丁對血管的直接損傷在血管重構中發揮重要作用。因此，認識吸煙與肺血管重構的關系，闡明其致病機制，對延緩PH病程進展和指導藥物治療具有重要意義。

一、香煙煙霧的成分及其危害

香煙是由煙葉經加工而成。有研究證實，香煙在燃燒時，煙霧中含有5000多種有害物質，其中致癌、促癌物質達60多種。人們在研究中發現，對人體最為有害的成分主要有：煙焦油、煙堿、一氧化碳、醛類等。吸煙者使用的煙嘴內積存的一層棕色油膩物，即煙焦油，俗稱煙油。它是有機質在缺氧條件下，不完全燃燒的產物。是眾多烴類及烴的氧化物、硫化物及氮化物的極其復雜的混合物，其中包括、鎘、砷、β荼、胺、亞硝胺以及放射性同位素等。動物實驗證實苯并芘是一種強致癌物資，煙焦油是威脅人類健康的罪魁禍首[1]。煙堿俗名尼古丁，是煙草的重要成分。研究發現，它會使人上癮或產生依賴性，重復使用尼古丁增加心臟速度和升高血壓，大劑量尼古丁嚴重時會致人死亡。煙霧中的一氧化碳可使紅細胞失去攜氧能力，導致機體缺氧。而醛類主要是對呼吸道黏膜的刺激作用，導致黏膜的局部炎癥和腺體分泌增加。近期有研究發現，吸煙與肺血管重構密切相關，吸煙引起的肺血管炎癥反應、氧化應激及煙霧中的尼古丁直接作用，對肺血管重構發揮重要作用[2-3]。

二、肺血管重構的分子機制

肺血管主要由內膜(內皮細胞為主)、中膜(平滑肌細胞為主)和外膜(胞外基質為主)組成。肺血管重構是由多種致病因素共同參與，涉及多個系統，從而引起內皮細胞損傷，平滑肌細胞增殖和/或遷移，外膜基質沉積，導致肺血管結構和功能發生改變。由于刺激因素的長期存在，進一步破壞機體自我修護能力，引起血管結構和功能發生不可逆的改變，最終形成血管重構這一病理生理過程。然而，人們在研究中發現，影響肺血管結構和功能改變的因素眾多，且多呈協同作用，致病機制復雜。近期研究表明，炎癥反應和氧化應激在肺血管重構中扮演重要的角色[4]。

三、吸煙對肺血管重構的作用及可能機制

早期通過尸檢研究發現，吸煙者比非吸煙者肌化型肺動脈增多，內膜、中膜增厚。隨后在動物實驗中也證實了長期暴露于煙霧中的大鼠肺動脈可出現明顯肌化，并伴有內膜、中膜增厚等病理表現。Lee等[5]在研究辛伐他丁對香煙誘導的PH保護作用時，發現辛伐他丁可有效的抑制香煙暴露誘導肺血管炎癥及氧化應激所致的肺血管重構。越來越多的實驗證據表明，吸煙可誘導肺血管重構。吸煙引起肺血管的炎癥反應和氧化應激，可能是吸煙致肺血管重構的重要機制。

研究表明，吸煙人群中白介素-1(interleukin-1, IL-1)、IL-6、單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)、C反應蛋白(C -reactive protein，CRP)、血管生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、黏附因子等水平明顯升高[6-7]。另有證據表明，內皮功能與CRP水平呈負相關。Zhou等[8]進一步研究證實，煙草中的尼古丁可誘導內皮細胞NF-κB的激活，NF-κB可促進細胞因子、趨化因子、黏附因子等基因轉錄。炎癥因子的表達增加激活機體炎癥反應系統，誘導白細胞和血小板聚集，釋放大量的炎癥因子和趨化因子，進一步加重了血管壁的炎癥反應，加重對血管內皮的損傷。內皮細胞損傷后，內皮的屏障保護作用、內膜的完整性被破壞，血管通透性增加，大分子物質如低密度脂蛋白及各種生長因子可進入血管壁；內皮細胞下Ⅰ、Ⅱ型膠原及內皮細胞下纖維連接蛋白暴露，促使血小板黏附、聚集，進而誘導一系列的重構反應,引起血管壁增厚、狹窄。另有研究表明，吸煙誘發肺血管炎癥，引起血小板衍生因子(platelet derived growth factor, PDGF)、VEGF等炎癥因子表達升高，PDGF、VEGF可直接引起肺血管平滑肌細胞增殖[9]。VEGF并可引起基質金屬蛋白酶的產生，參與血管重構。Steiner等[10]研究進一步證實IL-6可通過誘導VEGF的表達而促進肺動脈平滑肌的增殖。

吸煙可介導氧化應激損傷肺血管細胞，引起血管重構。吸煙與機體高氧化應激水平有明顯的相關性。香煙煙霧中有5000多種物質，包括大量的氧自由基和前氧化物質。這些氧化物質可激活血管壁內的活性氧(reactive oxygen species, ROS)生成酶，通過還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶和線粒體途徑，誘導內皮細胞產生內源性ROS。ROS的過表達可導致機體氧化/抗氧體系失衡，即發生氧化應激。ROS可通過以下途徑損傷血管細胞：首先，ROS可誘導內皮型一氧化氮合酶(endothelia nitric oxide synthase, eNOS)表達減少及活性降低，也直接滅活內皮源性NO，香煙煙霧提取物(CSE)產生的過氧化物還能快速清除NO及氧化NO的前體物質，導致NO的明顯降低，促使血管舒縮功能障礙，導致血管壁結構改變，同時促進平滑肌細胞增殖，引起血管重構。其次，ROS可引起脂蛋白氧化，特別是形成氧化低密度脂蛋白，直接損傷血管內皮。同樣ROS還可增加血管緊張素轉換酶的活性，導致血管緊張素-2(angiotensin-2)水平升高，從而進一步增加炎癥細胞因子的表達、黏附與活化，對血管內皮造成損害，引起血管結構的改變。

研究表明香煙煙霧提取物(cigarette smoke extract, CSE)對肺動脈內皮細胞eNOS的活性有難以逆轉的抑制作用，CSE通過鈣蛋白酶的抑制作用能削弱肺血管內皮細胞的生成能力[11-12]。吸煙還可致內皮素-1(endothelin, ET-1)基因表達快速上調[13]。在體外內皮細胞培養顯示吸煙可使內皮素生成增加，并抑制eNOS的生成和活性[14]。Davie等[15]在實驗中發現PH患者末梢動脈的ETA和ETB受體密度是對照組的兩倍。ET-1是強有力的血管收縮劑，可促進平滑肌細胞DNA的合成，還可以抑制西卡前列素和腺苷酸環化酶激動劑對平滑肌細胞的抗增殖作用。這些均是通過ETA和ETB受體發揮介導作用，從而刺激平滑肌細胞增殖。Wright等[16]在研究中發現，香煙暴露可活化T淋巴細胞、白細胞等炎癥細胞釋放腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、IL-1和轉化生長因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)。TNF-α可誘導血管內皮細胞、血管平滑肌細胞內基質金屬蛋白酶過表達，降解血管基質屏障，導致肺血管重構。IL-1和TNF-α等促炎癥因子可以誘導內皮細胞表達穿透素3(PTX-3)。PTX-3可通過影響纖維生長因子2(fibroblast growth factor-2, FGF-2)的活性來調控血管生成[17]。TGF-β主要由淋巴細胞和單核細胞產生，吸煙可誘導其過表達，引起15-脂氧合酶(15-lipoxygenase, 15-LOX)表達升高，干預調控平滑肌細胞生長周期，從而引起平滑肌細胞增殖[18]。另外，TGF-β還可刺激整合素產生，促進細胞外基質(extracellular matrix, ECM)積聚，引起血管重構發生。

四、小結及展望

吸煙通過誘導炎癥反應和氧化應激，引起炎癥因子的釋放和ROS的過表達，導致血管內皮細胞的損傷，血管平滑肌增殖和遷移，細胞基質沉積，血管結構發生改就，最終引起肺血管重構。肺血管重構是PH重要的病理變化，吸煙的早期即可發生肺血管結構的改變，充分認識和闡明吸煙與肺血管重構的關系及機制，將對吸煙所致的PH早期防治提供更好的理論依據。

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4 Aggarwal S, Gross CM, Sharma S, et al. Reactive oxygen species in pulmonary vascular remodeling[J]. Compr Physiol, 2013, 3(3): 1011-1034.

5 Lee JH, Lee DS, Kim EK, et al. Simvastatin inhibits cigarette smoking- induced emphysema and pulmonary hypertension in rat lungs [J]. Am J Respir Crit Care Med, 2005, 172(8): 987-993.

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8 Zhou Y, Zuo X, Li Y, et al. Nicotine inhibits tumor necrosis factor-α induced IL-6 and IL-8 secretion in fibroblast-like synoviocytes from patients with rheumatoid Arthritis[J]. Rheumatol Int, 2012, 32(1): 97-104.

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10 Steiner MK, Syrkina OL, Kolliputi N, et al. Interleukin-6 overexpression induces pulmonary hypertension[J]. Circ Res, 2009, 104(2): 236-244.

11 Su Y, Cao W, Han Z, et al. Cigarette smoke extract inhibits angiogenesis of pulmonary artery endothelial cells：the role of calpain[J]. Am J Physiol Lung Cell MolPhysiol, 2004, 287(4): L794-800.

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13 Wright JL, Tai H, Dai J, et al. Cigarette smoke induces rapid changes in gene expression in pulmonary arteries[J]. Lab Invest, 2002, 82(10): 1391-1398.

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(本文編輯：王亞南)

涂洪波，白 莉. 吸煙對肺血管重構的作用機制[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(1)： 89-91.

·醫學動態·

乳腺癌腫瘤抑制子前纖維蛋白1的關鍵角色

近日，來自愛因斯坦醫學院 (Albert Einstein College of Medicine)等處的研究人員通過研究揭示了乳腺腫瘤中攜帶低水平前纖維蛋白1的細胞增加轉移及入侵其它組織能力的分子機理，相關研究發表于國際雜志European Journal of Cell Biology上。

近些年來越來越多的研究都聚焦于開發抵御癌癥擴散的新型療法，然而目前并沒有開發出可以阻斷或抑制腫瘤從原發性位點擴散的有效療法；研究者José Javier Bravo-Cordero說道，文章中我們揭示了前纖維蛋白1如何參與形成腫瘤擴散的決定結構；利用高分辨率的顯微鏡技術，我們就可以對缺失前纖維蛋白1的腫瘤細胞的樹突狀偽足的動態變化進行研究，并且描述其主要功能。

乳腺癌患者機體中的前纖維蛋白1水平往往較低，其和機體癌細胞轉移的能力增加直接相關，研究者表示，讓我們不可思議的是缺失前纖維蛋白1的細胞會通過偽足介導表現出較強的侵襲力，研究者在文章中也揭示了偽足內部結構及肌動蛋白骨架在其功能中的重要作用，同時也發現前纖維蛋白1在該調節過程中扮演著重要角色。

如果破壞了支架，偽足的關鍵結構就不會形成，以相同的方式，如果研究者可以對支架進行高效裝配并且形成偽足的結構，就可以使得癌細胞恢復高度擴散的能力；隨后研究者又描述了一種特殊的分子路徑，其可以使得偽足在缺失前纖維蛋白1的細胞中更具有侵襲性。

Alejandra Valenzuela-Iglesias指出，在蛋白平衡的情況下偽足會很快成熟成為具有高效功能的結構，并且通過抑制前纖維蛋白1來快速降解細胞基質，從而使得癌細胞的轉移能力增加。最后研究者表示，本文研究為開發新型療法抑制癌癥轉移提供了新的思路和希望。

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.01.024

國家自然科學基金面上項目(81370139)

400037 重慶，第三軍醫大學新橋醫院呼吸內科

白 莉，Email：blpost@126.com

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2014-07-14)