細胞間黏附分子-1對肺癌進程和預后的影響

王會中 王貽霞 王關嵩 任成山

·綜述·

細胞間黏附分子-1對肺癌進程和預后的影響

王會中1王貽霞2王關嵩3任成山4

肺癌，小細胞； 肺癌，非小細胞； 細胞間黏附分子-1； 免疫球蛋白； 細胞信號傳導； 細胞間相互作用； 預后

肺癌(carcinoma of the lungs)的發生率和病死率逐年呈上升趨勢，已成為危害人類健康的第一殺手[1-2]。在美國肺癌已經成為死亡的首位原因，2012年美國大約有160 340例死于肺癌[3]。在中國，肺癌的發生率一直居高不下，有研究表明，如果不控制吸煙和空氣污染至2025年，我國每年新增肺癌患者將超過100萬例，如果吸煙和固體燃料的使用保持目前水平，預測我國到2033年將有1800萬患者死于肺癌[4-5]。我國將成為世界第一肺癌大國[6-7]。細胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1, ICAM-1)是免疫球蛋白(lmmunoglobulin)超家族成員之一，ICAM-1是多種細胞類型的表達。在炎癥、神經系統發育，通過抗原識別的免疫應答和循環淋巴細胞及活化等過程中，ICAM-1起著重要的作用[8-9]。同時ICAM-1參與細胞信號傳導(cell signaling)，在許多良性或惡性腫瘤疾病中可觀察到ICAM-1的改變。近年來，監測ICAM-1及其可溶(soluble)sICAM-1形式在肺癌中的表達，引起了學者們濃厚的學術興趣。本文就ICAM-1對肺癌發生發展進程和預后的影響進行綜述。

一、ICAM-1分子結構及其特征

ICAM-1是一種跨膜糖蛋白(transmembrane glycoprotein)，從N端到C端，由細胞外區，跨膜區及細胞質內區等3部組成，其中細胞外區由5個功能結構域(D1-D5)組成。因為它包含兩個或更多的免疫球蛋白樣的90至100個氨基酸結構域。這些免疫球蛋白樣結構域是蛋白質外部的表達[10]。根據糖基化水平，ICAM-1(CD54)是分子量74-114kDa的Ⅰ型跨膜蛋白。ICAM-1的胞外片段由5個免疫球蛋白樣結構域組成。結構域有一個胞質尾區，包含了一個具有信號傳導功能的酪氨酸(tyrosine)，能與細胞骨架蛋白，α-輔機動蛋白、埃茲蛋白(Ezrin protein)和皮動蛋白(cortactin)相互作用。G蛋白Ras家族Rho的成員三磷酸鳥苷(guanosine triphosphate, GTPase)，被認為在信號通路中起重要作用。當機動蛋白細胞骨架重新排列時，參與到漿膜中ICAM-1的連接。交聯抗體的ICAM-1沒有胞質尾區時則不能讓Rho蛋白變得活躍。ICAM-1通過血管內皮細胞(vascular endothelial cells)，一些淋巴細胞(lymphoeytes)和單核細胞(monocytes)，巨噬細胞(macrophages)，B-淋巴細胞(B-lymphoeytes)和T-淋巴細胞(T-lymphoeytes)，成纖維細胞(fibroblasts)和上皮細胞(epithelial cells)等進行最基本的表達[11]。ICAM-1是一個輔助分子，以穩定抗原呈遞細胞(antigen-presenting cells)和T-淋巴細胞之間的T細胞受體介導的結合。ICAM-1也是淋巴細胞功能相關抗原-1(leukocyte-function associated antigen-1, LFA-1)，白細胞介素-1(interleukin-1, IL-1)，腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)和干擾素-γ(interferon-γ, INF-γ)的特定配位體[12]。ICAM-1調節和參與了許多疾病的重要進程，例如維推細胞間的相互作用(cell-cell interaction)和細胞信號傳導(cell signaling)，細胞骨架的重新排列，白細胞在炎癥情況下的變化，T-細胞刺激和新的血管形成[9,13]。盡管ICAM-1在免疫反應中起重要作用，但仍然與多種類型的癌癥和腫瘤的病理進程和預后有關，包括胃腸道癌(gastrointestinal carcinoma)，乳腺癌(breast carcinoma)和黑素瘤(melanoma)。ICAM-1在癌細胞中的表達最有可能反映出腫瘤和免疫系統之間的相互作用。ICAM-1能顯示許多良性和惡性疾病中基因表達發生了改變，可能對腫瘤早期和促進惡性腫瘤中癌細胞轉移[14-15]。

二、可溶性ICAM-1(sICAM-1)屬性

可溶性(soluble)ICAM-1(sICAM-1)是已經在血清中檢測到的有5個胞外域分子，但沒有跨膜和胞漿區。sICAM-1單體結構是一個稍微彎曲的棒狀結構，長約18.7 nm，寬約2～3 nm，其特征性彎曲發生在D3-D4結構功能域。sICAM-1是一種糖蛋白，不同細胞系產生的sICAM-1分子的糖化程度不同。因此，體液循環中的sICAM-1通常會以二聚體或多聚體的形式存在，利用未變性梯度凝膠電泳，分析血清中sICMA-1分子性狀，證實sICAM-1以240 000、430 000和500 000等3種形式存在，且不同個體血清中每一種異構體的相對含量也存在差異[7]。研究表明，sICAM-1會刺激致炎因子擴散。因此，患者動脈粥樣硬化癥(atherosclerosis)、心血管疾病(cardiovascular disease)、自身免疫性疾病(autoimmune disease)和氣道炎癥性疾病(airway inflammation disease)，例如支氣管哮喘(bronchial asthma, BA)和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)患者，sICAM-1的水平增加程度在許多情況下都表現為疾病的嚴重性[16-18]。sICAM-1是ICAM-1細胞表面的蛋白酶裂解的產物，是負反饋中的一部分。作用蛋白酶的TNF-α、IL-1和金屬基質蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)，通過磷脂酰肌醇3激酶(phosphathidyl inositol 3-kinase, PI3K)，絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)，核轉錄因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)，細胞外信號調節激酶-1/2(extracellular regulated kinase, ERK-1/2)和非受體酪氨酸蛋白激酶[non-receptor tyrosine protein (Src) kinase]的信號通路，是sICAM-1從細胞表面脫落的原因。在惡性疾病中，sICAM-1能夠制約循環細胞毒性淋巴細胞，讓腫瘤細胞逃過自身的免疫識別[19]。此外，sICAM-1對血管再生和刺激腫瘤細胞生長起重要作用[20]。在腫瘤患者尸體中和血液腫瘤的患者體內，檢測到sICAM-1血清濃度升高與疾病晚期和極差的預后相關[21-22]。

三、ICAM-1在肺部疾病中的表達

支氣管表面被暴露給物理因素和感染因素，作為防御系統的一部分，白細胞增多是為了清除任何可能感染的威脅。正如觀察COPD和BA得出的結論[23-24]。氣道高反應性是由過多間隙的白細胞導致的結果。白細胞在間隙組織集聚依賴于血液和幸存的白細胞兩因素影響下的白細胞再生。LFA-1和ICAM-1之間的作用是淋巴細胞在肺泡上皮細胞堆積的先決條件。ICAM-1主要表達場所在肺血管和Ⅱ型肺泡上皮細胞中活躍的內皮細胞表面，白細胞在單層內皮細胞的胞內和胞外不停地轉移。另一方面，T-細胞移動穿過支氣管上皮細胞屏障需要3個步驟：T-細胞黏附到上皮細胞基底部，通過提升T-細胞、識別T-細胞上的LFA-1和上皮細胞上的ICAM-1，最后T-細胞移動穿過上皮細胞并緊密連接[25]。近年來一直在探討細胞因子誘導的結果上調ICAM-1在肺癌細胞中的表達。單核細胞和腫瘤細胞的T-淋巴細胞會觸發細胞因子釋放，從而使ICAM-1表達下降。所有類型的非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和罕見的小細胞肺癌(small-cell lung cancer, SCLC)細胞系中，ICAM-1已經被識別。

在惡性腺癌中ICAM-1的表達在肺泡上皮細胞內有選擇性的增加。非惡性疾病組織區域的周圍，包括肺部內皮細胞、肺癌淋巴細胞和成纖維細胞，卻顯示有ICAM-1的表達。SCLC細胞系基底則沒有發現ICAM-1。最近，通過用單克隆抗體細胞表面的ICAM-1評估得出了ICAM-1在肺癌進程中的潛在作用[26]。有學者研究發現嚴重免疫缺乏綜合征(severe combined immune deficience, SCID)小鼠ICAM-1表達呈陽性的肺癌細胞系。UV3經皮下給藥到腫瘤的ICAM-1抗體，盡管沒有療效，但這種抗體能成功延緩癌細胞的生長。同時發現對乳腺癌(breast carcinoma)、前列腺癌(prostatic carcinoma)和胰腺癌(pancreatic carcinoma)細胞也起到了相同的抑制作用。在SCLC細胞系中(H24，H69，H82)，癌細胞黏附在血管內皮上時的粘滯和流動取決于ICAM-1的表達，內皮的ICAM-1阻塞以后，其黏附性也會降低。由此推斷ICAM-1與SCLC內皮黏附性相關的重要分子[27]。ICAM-1表達在肺癌細胞中減少可能是因為自然殺傷B細胞(natural killer-B cells, NK-B)對ICAM-1促進抑制作用，從而抑制了TNF。給肺癌患者使用酞胺派啶酮(thalidomide)和對腫瘤進行免疫組化后觀察發現，肺癌中的A549細胞證實了NF-κB在ICAM-1的活化作用[28]。NF-κB受體活化蛋白配體，對破骨細胞形成和腫瘤細胞轉移起著重要作用，通過與MEK/ERK相互作用導致NF-κB活化ICAM-1表達改變及細胞發生轉移[29]。

四、肺癌患者sICAM-1濃度變化

近20年來，越來越多關于肺癌患者血清中sICAM-1水平的數據被收集，以期進一步探討sICAM-1在肺癌細胞生長，疾病進程和預后中的潛在作用。在其他類型的惡性疾病中，血清中sICAM-1濃度上升和大量的腫瘤負荷(tumor burden)和極差的預后相關。早期的研究檢測了肺癌患者、良性肺部疾病患者、健康人吸煙者，以及不吸煙者的sICAM-1水平之間可能存在差異。發現吸煙是導致血清sICAM-1濃度升高的主要原因[30-32]。除此之外，與不吸煙的人相比，COPD和BA患者sICAM-1濃度明顯增加。一組對51例NSCLC患者和40名健康者(包括吸煙和不吸煙)的血清sICAM-1水平，并且用20例NSCLC患者的瘤細胞做了ICAM-1表達的免疫組化分析。結果顯示，與那些0%～1%的ICAM-1細胞呈陽性的患者相比，表明30%～60%ICAM-1細胞呈陽性的腫瘤患者的sICAM-1濃度更高[33]。一些對比NSCLC和SCLC患者的研究發現，血清中sICAM-1濃度與不同腫瘤階段有關，且轉移性疾病和局部性疾病有顯明不同[31-32]。有趣的是，觀察不同的組織學腫瘤類型發現，血清中sICAM-1濃度和組織中ICAM-1表達沒有區別。

關于對腫瘤化療時sICAM-1在早期和預后中的作用，已經得到臨床的認同[32，34]。2008年一組監測了57例NSCLC患者接受含鉑化合物的化療后sICAM-1濃度變化，發現與化療反應是不同的，化療后血清中sICAM-1水平下降(化療之前為172 407 ng/ml，化療后為151 417 ng/ml，P=0.05)[34]。有學者從1446例同時參加兩項研究的患者中，隨機選擇了95例NSCLC(n=48)和SCLC(n=47)患者的血樣進行分析，第一批對象包括724例NSCLC患者，同時接受卡鉑(carboplatin)6個周期的治療和每3周的依托泊苷(etoposide)化療，并且隨機接受最多兩年的口服薩力多胺(thalidomide)或安慰劑進行治療。第二批對象為722例ⅢB期Ⅳ期NSCLC患者，接受最多為4個周期的吉西他濱(gemcitabine)治療和每3周一次卡鉑化療，隨機分配患者接受2年的口服薩力多胺或安尉劑進行治療。95例患者的生物標志研究中，分別檢測了3個周期化療前后血清中sICAM-1濃度，亞組分析無進展生存期(progression-free survial, FPS)和兩個組的SCLC患者在疾病進程中的sICAM-1基線水平，其中不包括NSCLC患者的數據。雖然兩種癌癥患者經過化療后，血清sICAM-1濃度下降，但sICAM-1水平下降并不能評估臨床化療療效[24]。

一項研究分析了124例接受了4個周期NSCLC化療患者，在兩個周期的化療后，評估了血清中sICAM-1基線水平，血清中sICAM-1水平明顯降低(P=0.012)[35]。21%有反應的患者和9%無反應的患者平均水平下降(P=0.09)。治療后觀察到sICAM-1濃度下降了11.5%，并能預測到62%的敏感性和82%的特異性(AUC=0.73，95%可信區間，CI=0.59～0.87)。血清中基線sICAM-1水平低的患者要比濃度高的患者存活時間更長。sICAM-1對疾病預后有重要意義(HR=1.12，95%，CI=1.01～1.21)[35]。在E4599Ⅲ期研究中(貝伐單抗標準)，選擇878例患者接受紫杉醇(paclitaxal)和卡鉑治療，每21天重復一次，直到全部完成6個周期的化療。收集了878例患者中的113例化療前和化療2個周期后的血清sICAM-1水平。在兩組中基線sICAM-1水平都與化療療效和生存周期之間存在明顯的相關性。血清sICAM-1水平低的患者化療后療效顯著的幾率更高(32%vs. 14%，P=0.02)，且生存周期更長(P=0.00005)。sICAM-1水平低的患者比高的患者生存期長一年(65%vs. 25%)，sICAM-1水平可預測化療療效。sICAM-1水平低的患者(260 ng/ml)化療療效比率為32%，相反的是，sICAM-1水平高的組化療療效比率為14%(P=0.02)，在2個周期化療后，患者血清中sICAM-1水平沒有顯著升高[36]。

在惡性胸腔積液(malignanl pleural effusions)中sICAM-1含量是有意義的。對79例肺腺癌的研究中，血清中sICAM-1的濃度被認為是影響無進展生存期的一個單獨預后因素[37]。sICAM-1可能加劇炎癥疾病和惡性胸腔積液，sICAM-1的分泌可能是胸腔內發生非局部性炎癥的預測。ICAM-1在肺癌組織尤其是支氣管上皮細胞和肺泡上皮細胞的表達特別顯著。ICAM-1表達不受組織類型的影響，腫瘤組織的ICAM-1表達和血清中sICAM-1水平有明顯的相關性，可能是因為腫瘤細胞是sICAM-1的來源處。但這不能認為sICAM-1的釋放是促進肺癌患者血清水平升高的原因。腫瘤細胞中ICAM-1表達增強隨著sICAM-1在細胞外的釋放而產生的，sICAM-1在胞外區域的脫落可能是腫瘤細胞通過宿主細胞免疫系統區逃避細胞毒性和細胞溶菌作用的一種機制。sICAM-1也能防止T細胞抗原呈遞細胞影響和修復的細胞的功能。放療是治療肺癌重要手段之一，但放謝性肺損傷是限制其廣泛應用的重要因素，嚴重者可危及生命[38]。血清細胞外基層增高、sICAM-1、轉化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)水平與放射性肺損傷的發病相關[39]，在這些因子中，sICAM-1在放射性肺炎的發病過程中起重要作用，檢測腫瘤患者血清sICAM-1的水平對評估和監測放射性肺損傷有著重要的價值[40-41]。

五、展望

從臨床角度觀察分析，血清基線sICAM-1水平似乎是一項對腫瘤的預后值，而且極可能是一個對NSCLC和SCLC患者治療結果的預后預測。sICAM-1水平似乎還和疾病進程密切相關。在治療期間監控血清sICAM-1水平，對疾病進程和預后有重要意義。對于肺癌患者進程中，血清sICAM-1表達增加，通常預后較差[42]。不同的種族人群構成了ICAM-1來源多樣性。因此，動態觀察血清sICAM-1水平，對反映病情進展中的變化，并可作為臨床療效評估和預后的指標之一。進一步深入研究sICAM-1在肺癌發生、發展及預后價值有重要的臨床意義。

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(本文編輯：黃紅稷)

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王關嵩，Email: wanggs2003@163.com 任成山，Email: xqcjld@163.com

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