以肺部為主要表現的抗Jo-1抗體綜合征1例及文獻復習

鄧文靜 張秋紅 張玉萍 史紅陽 明宗娟 李 維 楊拴盈

·論著·

以肺部為主要表現的抗Jo-1抗體綜合征1例及文獻復習

鄧文靜 張秋紅 張玉萍 史紅陽 明宗娟 李 維 楊拴盈

目的探討抗Jo-1抗體綜合征的臨床特點，提高對該病的認識及診治水平。方法結合1例抗Jo-1抗體綜合征患者的臨床資料，復習國內外相關文獻，歸納該病的流行病學特征、發病機制、臨床表現、影像學特點、病理學特征、診斷、治療及預后等。結果患者女性，61歲，主要表現為進行性胸悶、氣短，無肌肉受累、關節病變及皮損等，血氣分析提示Ⅰ型呼吸衰竭，胸部影像學表現為肺間質病變，查抗Jo-1抗體陽性，糖皮質激素治療效果不佳，但病情進展較為緩慢。結論抗Jo-1抗體綜合征臨床上較為罕見，容易誤診。主要表現為肌炎、肺間質病變、多關節炎、發熱、雷諾現象、技工手等，肺部病變可為其唯一表現。抗Jo-1抗體陽性。目前尚無標準治療方案，糖皮質激素對部分合并肺間質病變患者有效，但另一部分患者則需其他免疫抑制劑治療。肺間質病變影響該病預后。

抗Jo-1抗體綜合征； 肺間質病變； 診斷

抗Jo-1抗體即抗組氨酰t-RNA合成酶抗體，與針對蘇氨酸、丙氨酸、氨基乙酰等10余種氨酰基合成酶的抗體一起統稱為抗氨基酰tRNA合成酶抗體。抗氨基酰tRNA合成酶抗體陽性的多發性肌炎(polymyositis, PM)和皮肌炎(dermatomyositis, DM)患者常出現一組相對特異的臨床表現，包括肌炎、肺間質病變、多關節炎、發熱、雷諾現象、技工手等，被稱為抗合成酶抗體綜合征(anti-synthetase syndrome, ASS)[1-3]。其中抗Jo-1抗體是最常見的一種抗合成酶抗體，在PM/DM患者中陽性率為15%～30%，其中以PM患者更為常見，而其他抗體陽性率僅占1%～5%[2，4-6]。抗Jo-1抗體陽性的ASS患者中70%～90%合并有肺間質病變，稱為抗Jo-1抗體綜合征[3]。現將我院收治的1例以肺部表現為主要癥狀的抗Jo-1抗體綜合征及文獻復習報道如下。

臨床資料

患者女性，61歲，因“進行性胸悶、氣促4個月”于2013年1月29日第1次入住我科。4個月前患者無明顯誘因開始出現胸悶、氣促，日常活動不受限，偶有咳嗽，咳少量白痰，無發熱、盜汗，無肌肉、關節疼痛等。按“肺炎”抗感染治療效果不佳，氣促逐漸加重，上1層樓即不能耐受。3個月前于外院診斷為“肺間質纖維化”開始接受口服潑尼松30 mg/d治療，服用1個月癥狀好轉，自行停藥。1個月前癥狀開始進行性加重，即使在靜息狀態下仍感氣促，不能從事任何體力勞動，日常活動明顯受限，遂入住我科。患者既往史、個人史及家族史無特殊。

查體：體溫36.4 ℃，脈搏80次/min，呼吸28次/min，血壓132/76 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。口唇發紺。雙肺呼吸音粗，左肺中下部及右肺下部可聞及Velcro啰音。余查體無特殊。

輔助檢查：未吸氧時動脈血氣分析：pH 7.418，PaO245.7 mmHg，PaCO232.7 mmHg。吸氧2 L/min后復查動脈血氣分析：pH 7.459，PaO293.9 mmHg，PaCO233.3 mmHg。血常規：白細胞計數10.82×109/L，中性粒細胞計數7.88×109/L，中性粒細胞百分比72.8%。尿常規、糞便常規+隱血、肝腎功、電解質、血脂全套、空腹血糖、心肌酶、肌鈣蛋白Ⅰ、血沉、風濕四項、中性粒細胞抗體等均未見異常。自身抗體全套： ANA陽性， Ro-52陽性， Jo-1陽性。癌胚抗原(carcino embryonie antigen, CEA)7.61 ng/ml。心電圖大致正常。肺功能：中度混合性肺通氣功能障礙，殘氣量減少，重度彌散功能下降。胸部CT：兩肺紋理增重，右肺中葉及雙肺下葉間質性肺炎。

結 果

診斷考慮抗Jo-1抗體綜合征、肺部感染；因CEA異常，需警惕合并惡性腫瘤可能。治療上給予吸氧，抗感染，口服乙酰半胱氨酸片600 mg 3次/d抗纖維化，同時口服潑尼松10 mg 3次/d治療2 d，氣促無緩解。改為靜推甲基潑尼松龍40 mg 2次/d，癥狀有所好轉。但治療6 d后患者再次感氣促加重。吸氧2 L/min時復查動脈血氣：pH 7.430，PaO275 mmHg，PaCO234 mmHg。雙下肺高分辨CT提示兩肺間質性炎癥較前加重。遂改為靜推甲基潑尼松龍80 mg 2次/d，氣促逐漸好轉。治療8 d后減量為40 mg 2次/d。復查胸部CT病變較前無明顯吸收。后建議大劑量糖皮質激素沖擊治療，但家屬未采納該方案。甲基潑尼松龍40 mg 2次/d治療6 d后改為口服潑尼松60 mg/d，病情相對穩定后出院。

出院后門診隨診，平路可步行200～300 m。復查胸部CT提示病變較前略有減輕。潑尼松60 mg/d口服1個月后減量為40 mg/d，后每周規律減量5 mg，至10 mg/d時病情出現反復，步行4～5步即感氣短明顯，伴咳嗽，咳少量白痰，發熱，體溫最高38 ℃，胸部CT提示“雙肺廣泛磨玻璃樣影，雙下肺為著”。就診于北京協和醫院給予抗感染治療，將口服潑尼松量再次增至60 mg/d，并加用環磷酰胺治療，氣促有所好轉，病情穩定后出院。期間查CEA 27.41 ng/ml，并出現類固醇性糖尿病及痤瘡樣皮疹。

出院后潑尼松每周規律減量5 mg，病情穩定。但在激素減量至50 mg/d時，患者受涼后再次出現發熱，體溫最高38.2 ℃，氣促較前加重，無法自行坐起，于2013年10月1日再次入住我科。入院查體：體溫37.1 ℃，脈搏108次/min，呼吸35次/min，血壓127/77 mmHg。口唇稍發紺。雙肺可聞及Velcro啰音。吸氧4 L/min時動脈血氣：pH 7.495，PaO279.8 mmHg，PaCO232.3 mmHg。給予面罩吸氧，抗感染，繼續口服潑尼松并按規律減量。經治療患者體溫降至正常，自覺氣促較入院時明顯緩解，吸氧4 L/min時SpO298%～99%，但活動后降至88%左右。復查CEA 31 ng/ml，較前明顯升高，建議患者行PET-CT檢查以除外惡性腫瘤。隨訪至今16個月，患者病情穩定，但未行PET-CT檢查。

討 論

肺間質病變是抗Jo-1抗體綜合征患者除肌炎相關癥狀外最常見的臨床表現，也是增加該類患者病死率的重要原因[3，6-9]。Marie等[3]對來自4個醫療中心的91例抗Jo-1抗體陽性患者進行肺功能及胸部高分辨CT檢查，結果提示72.5%(66例)的患者存在肺間質病變。經糖皮質激素/糖皮質激素聯合其他免疫抑制劑治療，其中16例肺間質病變治愈，39例改善，另有11例惡化，肺間質病變惡化的患者病死率較高。由此可見合并肺間質病變是抗Jo-1抗體綜合征患者重要的死亡原因，呼吸內科醫師應對該疾病有更為深刻的了解，并與風濕免疫科、影像科、病理科等多學科醫師共同商討，制定個體化治療方案，改善患者預后。

抗Jo-1抗體綜合征目前仍被視為一種少見病，世界范圍內缺少大型的流行病學調查，現有的研究顯示多在成人中發病，女性多于男性，年發病率在1.5/100 000左右[10]。抗Jo-1抗體綜合征的發病機制尚不明確，目前研究提出可能與病毒感染及自身免疫相關。許多病毒如小RNA病毒可引導機體產生對抗合成酶抗體的免疫耐受，而抗合成酶抗體的產生則可能是針對病毒上的類tRNA樣表位，病毒與抗體相互作用促使疾病的發生及發展[7，10]。另外，PM/DM免疫相關研究提示PM為CD8+T淋巴細胞及巨噬細胞為主介導的細胞免疫損傷，而DM則存在B淋巴細胞及CD4+T淋巴細胞介導的體液免疫參與[10]。Ascherman等[11]報道當患者機體存在Jo-1時，CD8+T淋巴細胞及樹突狀細胞增殖，提示Jo-1系靶抗原。抗Jo-1抗體通過細胞免疫及體液免疫導致Jo-1裂解，從而參與疾病進展。值得注意的是，抗Jo1抗體陽性的PM/DM患者更容易出現肺間質病變。該抗體可作為肌炎伴發肺間質病變的標記性抗體，出現肺間質病變的免疫學機制尚不明確，目前多認為與抗Jo-1抗體參與形成的免疫復合物在肺部沉積相關[2，5]。在抗Jo-1抗體綜合征患者中，抗Ro抗體/抗SSA抗體陽性常提示存在比胸部影像學改變更為嚴重的肺間質病變，其機制尚不明確[2]。本例患者除抗Jo-1抗體陽性外亦存在抗Ro-52抗體陽性。

抗Jo-1抗體綜合征的臨床表現多樣，包括多發性肌炎或皮肌炎、肺間質病變、多關節炎、雷諾現象、技工手等，同時可有發熱、全身乏力、體重減輕等全身表現。多項臨床研究及病例報道均提示在抗Jo-1抗體綜合征患者中，炎性肌病相關癥狀很常見，但表現往往輕微，甚至常常不作為首發癥狀而被臨床醫師忽略，個別患者可無肌肉受累表現[10，12-13]。肌肉受累主要表現為肌痛、肌無力、肌肉萎縮及纖維化等，首先累及四肢近端肌肉，檢查可發現血清肌酶升高、肌電圖變化及肌活檢異常等[14]。

肺間質病變可發生在疾病的任何時期[9，15]。一系列研究報道顯示7%～33%的患者肺間質病變發生在炎性肌病之后，38%～60%與炎性肌病同時發生，而29%～50%早于炎性肌病[3]。肺間質病變甚至可以是唯一的臨床表現[8]。主要癥狀為干咳及呼吸困難，一些患者可出現急性呼吸窘迫綜合征[10]。根據肺部表現的發生及發展可分為急性進展型、慢性遷延型及無癥狀型，僅有少數患者表現為急性進展型[3]。肺功能表現為限制性肺通氣功能障礙及彌散功能減低。胸部高分辨CT表現與預后相關，其中胸膜不平整或增厚、磨玻璃樣影、線形陰影者常提示對激素治療有效。而表現為支氣管血管周圍間質增生、柯氏B線、肺散在結節樣致密影、支氣管擴張、細支氣管擴張及蜂窩樣改變者提示激素治療效果不佳[5，10]。支氣管肺泡灌洗液中的細胞類型亦可提示預后，肺泡灌洗液以淋巴細胞為主時糖皮質激素治療有效，以嗜酸粒細胞及中性粒細胞為主時激素治療往往效果不佳[10]。

肺組織活檢為疾病的診斷和預后提供了更為可靠的依據，其主要病理類型可分為閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎(bronchiolitis obliterans organizing pnewmonia, BOOP)、非特異性間質性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia, NSIP)、普通型間質性肺炎(usual interstitial pneumonitis, UIP)及普通纖維性間質性肺炎(ordinary fibrous interstitial pneumonia, CFIP)[10]。彌漫性肺泡損傷(diffuse alveolar damage, DAD)及BOOP常見于急性進展型患者，NSIP及UIP常見于慢性遷延型患者。即使接受激素治療，急性進展型患者多在1～2個月死亡，而慢性遷延型患者的3年病死率與無肺間質病變者無明顯差異[16]。本例患者肺部表現為其唯一癥狀，不伴有肌肉受累、關節病變、皮損等，因病情限制未能行支氣管鏡下灌洗及肺組織活檢，但根據其臨床表現、治療及預后情況來看，臨床應屬慢性遷延型。

抗Jo-1抗體綜合征患者的多關節病變常累及手指關節、腕關節、肘關節及膝關節[10]。表現為關節疼痛、非變形性非侵蝕性小關節炎、變形性非侵蝕性關節炎伴拇指半脫位、侵蝕性對稱性多關節炎等[14]。雷諾現象在抗Jo-1抗體綜合征患者中較為常見，約占早期病例的2/3[5，10]。該現象可早于炎性肌病數年出現，單獨出現雷諾現象要考慮硬皮病或非特異性結締組織病，但抗Jo-1抗體陽性者需警惕抗Jo-1抗體綜合征[10]。技工手是抗Jo-1抗體綜合征累及皮膚的典型表現，具體為手指橈側及掌側皮膚過度角化、皸裂，皮膚粗糙脫屑，過度色素沉著，類似職業性皮膚病，故稱技工手。

PM/DM患者腫瘤發病率較普通人群高，以DM患者為著[17-18]。但Marie等[19]報道抗Jo-1抗體陽性患者惡性腫瘤伴發率明顯低于抗體陰性組，認為惡性腫瘤并不是伴肺間質病變的PM/DM患者的預后不良因素。抗Jo1抗體綜合征是否易合并惡性腫瘤尚缺乏循證醫學證據。本例患者血清中CEA逐漸升高，因未行進一步檢查，是否合并惡性腫瘤不得而知。

除上述臨床表現外，抗Jo-1抗體陽性對于診斷該疾病尤為重要。但目前也發現個別患者抗Jo-1抗體的檢出可能晚于其臨床表現，故對于有類似癥狀的患者，復查抗體是非常有必要的[20]。抗Jo-1抗體滴度與癥狀的嚴重程度無關，但可能與疾病的進程相關，有時伴隨著治療有效抗Jo-1抗體滴度會降低或消失[10]。

抗Jo-1抗體綜合征尚無標準治療方案，首選藥物為糖皮質激素。糖皮質激素可改善患者關節、肌肉及全身癥狀，對部分肺間質病變也有一定效果。在肺間質病變中，BOOP和NSIP對糖皮質激素的治療反應較好[5]。相反，UIP及DAD常常表現為激素抵抗，需其他免疫抑制劑治療[21]。對于激素治療效果不佳者應盡早使用其他免疫抑制劑，以防出現不可逆的肺部損傷而影響預后[10]。本例患者接受糖皮質激素治療有一定效果，但伴隨激素減量及合并肺部感染等因素病情出現反復，最后接受環磷酰胺治療，總體趨于穩定。使用糖皮質激素后出現的類固醇性糖尿病、痤瘡樣皮疹及反復肺部感染均考慮為糖皮質激素相關不良反應。目前已有文獻報道免疫球蛋白、利妥昔單抗及T淋巴細胞的外周血自體干細胞移植等方法用于難治性抗Jo-1抗體綜合征，均有較好的療效[22-26]。抗Jo-1抗體綜合征病死率在12%～40%，肺部受累是影響其病死率的重要因素[14]。我們期待進行更多研究，協助制定標準化的治療方案，改善患者預后。

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(本文編輯：黃紅稷)

鄧文靜，張秋紅，張玉萍，等. 以肺部為主要表現的抗Jo-1抗體綜合征1例及文獻復習[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(1)： 54-57.

Anti-Jo-1 syndrome with pulmonary manifestations as primary symptom: a case report and literature review

DengWenjing,ZhangQiuhong,ZhangYuping,ShiHongyang,MingZongjuan,LiWei(DepartmentofRespiration,SecondHospitalofXi′anJiaotongUniversity,Xi′an710004,China)

Yangshuanying,Email:yangshuanying66@163.com

Objective To discuss the clinical manifestations of anti-Jo-1 syndrome to improve the awareness, diagnosis and treatment. Methods With a case report and reviewing related literatures, the epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, radiological features, pathological features, diagnosis, treatment and prognosis of anti-Jo-1 syndrome were discussed. Results A 61-year-old woman with progressive chest stuffiness and shortness of breath, without muscle involvement, arthropathy and skin lesion. Arterial blood gas analysis showed type 1 respiratory failure. Chest CT showed interstitial lung disease. Anti-Jo-1 antibody was positive. Despite been given glucocorticoid, the effect was not as good as expected. But the progress of disease was slow. Conclusions Anti-Jo-1 syndrome is a rare disease which can be easily misdiagnose. The manifestations of anti-Jo-1 syndrome include myositis, diffuse interstitial lung disease, polyarthritis, fever, Raynaud′s phenomenon and mechanic′s hands, sometimes pulmonary involvement is the sole manifestation. The anti-Jo-1 antibody is positive. The treatment is not standardized. The interstitial lung disease responds to glucocorticoids in some patients but requires other immunosuppressant drugs in others. The interstitial lung disease governs the prognosis.

Anti-Jo-1 syndrome; Interstitial lung disease; Diagnosis

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.01.012

710004 西安交通大學第二附屬醫院呼吸內科

楊拴盈，Email：yangshuanying66@163.com

R563

A

2014-09-27)