結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療進(jìn)展

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療進(jìn)展

張川孫曄費強(qiáng)李娟張冬生朱春燕孫躍明

作者單位：210000 南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇省人民醫(yī)院結(jié)直腸外科

結(jié)直腸癌(colorectal carcinoma，CRC)是當(dāng)今世界發(fā)病率第三位、導(dǎo)致人類死亡第四位的惡性腫瘤[1]，且發(fā)病率和死亡率在世界范圍內(nèi)迅速上升[2]。腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響CRC預(yù)后的重要因素，肝轉(zhuǎn)移尤甚，約有40%~50%的CRC患者死于肝轉(zhuǎn)移[3]，包括同時性肝轉(zhuǎn)移和延遲性肝轉(zhuǎn)移。目前，以外科手術(shù)治療占絕對主導(dǎo)地位的多學(xué)科協(xié)作診療方式日益受到重視，普及應(yīng)用，且受益良多。新輔助化療、輔助化療、介入化療、分子靶向治療和肝轉(zhuǎn)移灶局部治療等治療方法的應(yīng)用，大大提高了手術(shù)治療的切除率及患者的生存期。本文就結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(colorectal cancer liver metastasis,CRLM)的綜合治療相關(guān)熱點進(jìn)行闡述。

一、手術(shù)治療

(一)手術(shù)適應(yīng)證和禁忌證

手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶是目前惟一能達(dá)到治愈的治療手段[4]，目前國內(nèi)外專家主要依據(jù)以下幾點行手術(shù)治療：(1)結(jié)直腸癌原發(fā)灶能夠或已經(jīng)根治性切除；(2)根據(jù)肝臟解剖學(xué)基礎(chǔ)和病灶范圍，肝轉(zhuǎn)移灶可完全(R0)切除，相鄰的肝段可以共用足夠的血流且要求保留足夠的肝臟功能，肝臟殘留容積大于30%~50%；(3)病人全身狀況允許，沒有不可切除的肝外轉(zhuǎn)移病變[5]。

肝轉(zhuǎn)移灶的大小、數(shù)目、部位、分布等目前不認(rèn)為是影響判斷結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人是否適宜手術(shù)的單一決定因素。Tomlinson[6]等對103例存在三個肝轉(zhuǎn)移灶或者轉(zhuǎn)移灶>5 cm的患者行肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，其中102例術(shù)后十年取得無瘤生存，僅有1例復(fù)發(fā)。Neumann等[7]認(rèn)為肝實質(zhì)累計<75%，肝靜脈累及數(shù)不超過3個，肝段累及數(shù)不超過7個即可行外科手術(shù)治療。Pawlik等[8]對557例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移肝切除術(shù)，術(shù)后病理45例切緣陽性、129例切緣在1~4 mm、85例切緣在5~9 mm和298例切緣≥1 cm，患者的5年生存率分別為17.1%、62.3%、71.1%和63.0%，發(fā)率分別為51%、39%、41%和39%。Scheele等[9]發(fā)現(xiàn)切緣≥1 cm的CRC肝轉(zhuǎn)移患者與切緣0~9 mm的CRC肝轉(zhuǎn)移患者的10年生存率并無區(qū)別。Graeme J等[10]甚至認(rèn)為切緣0 cm，但顯微鏡下證實是R0切除(完全切除，切緣陰性)，仍可施行。因此切緣更注重于顯微鏡下的陰性來證實切除完整。

CRLM手術(shù)禁忌證主要有：(1)術(shù)后殘余肝臟容量不夠；(2)結(jié)直腸癌原發(fā)灶不能取得R0切除；(3)病人心肺功能等身體狀況不能耐受手術(shù)；(4)出現(xiàn)廣泛的肝外不可切除轉(zhuǎn)移病灶。

(二)結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶的I期同步切除和II期分階段切除

對于結(jié)直腸癌確診時合并可切除的肝轉(zhuǎn)移病灶，在I期同步手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶和分階段切除肝轉(zhuǎn)移病灶的抉擇中，國內(nèi)外學(xué)者之間存在不同觀點和數(shù)據(jù)支持。Chua等[11]對96例CRLM患者中的64例行I期同步切除，32例先行原發(fā)灶切除再行II期肝轉(zhuǎn)移灶切除，兩組圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率分別為53%和41%(P=0.25)，前者并發(fā)癥發(fā)生率高于后者，肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的無疾病中位生存期(DFS)分別為13個月和13個月(P=0.53)，中位生存期為27個月和34個月(P=0.52)。Lyass等[12]對112例肝轉(zhuǎn)移患者行轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，其中26例行I期同步切除，86例行II期分階段切除，術(shù)后復(fù)發(fā)率分別為27%、35%，術(shù)后死亡率分別為0、2.3%，兩組失血量、ICU監(jiān)護(hù)時間、術(shù)后住院時間均相似，術(shù)后五年生存率分別為28%、27%，因此該團(tuán)隊認(rèn)為I期同步切除是治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的安全、有效的方法，與分階段切除得到相似的術(shù)后生存率。Martin等[13]的研究結(jié)果也表明I期切除與II切除術(shù)后總的存活率及圍手術(shù)期病死率相似，但同期切除組的并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于分期切除組，這與Chua等人的觀點相反，但在術(shù)后復(fù)發(fā)率、死亡率、生存率等隨訪重點方面觀點一致，因此認(rèn)為I期切除是安全的。I期手術(shù)增大了手術(shù)創(chuàng)傷，但I(xiàn)I期切除對患者來講累積住院時間長，費用高；心理壓力大，因此，實際工作中，應(yīng)根據(jù)病人基礎(chǔ)狀況、心理狀態(tài)、經(jīng)濟(jì)水平、醫(yī)生自身技術(shù)水平、醫(yī)院設(shè)施水平酌情選擇。

(三)肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后復(fù)發(fā)和肝外轉(zhuǎn)移灶的切除

有研究表明，CRLM病灶切除術(shù)后后五年生存率可達(dá)50%[14,15]，但也有研究發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后有相當(dāng)一部分患者復(fù)發(fā)腫瘤，甚至在術(shù)后五年以上，因此術(shù)后五年生存不再足以評估CRC肝轉(zhuǎn)移治愈與否[16]。近期，Michiro等[17]對130 CRLM行切除術(shù)，經(jīng)過10年隨訪，術(shù)后113復(fù)發(fā)，39例經(jīng)評估不可手術(shù)切除；74例行再次手術(shù)，包括46(41%)肝切除，肺切除和肺、肝切除20例(18%)，肝、肺臟外臟器轉(zhuǎn)切除8例(7%)。三次、四次、五次、六次手術(shù)分別在39例、14例、8例、5例患者身上施行。其中三次以上手術(shù)的病人、2次及以下的病人的五年生存率分別為53.8%、26.1%，(P=0.0012)。2例患者術(shù)后五年以后復(fù)發(fā)，分別為5.7和5.2年，其中一例存活時間大于10年，另一例經(jīng)過3次手術(shù)后復(fù)發(fā)死亡。因此他們認(rèn)為手術(shù)切除仍是術(shù)后復(fù)發(fā)的主要治療手段，且肝切除術(shù)后10年疾病特異性生存率應(yīng)作為治愈的評價標(biāo)準(zhǔn)。

Huisong Lee等[18]報告了一組包括461例CRC肝轉(zhuǎn)移灶切除患者的隨訪資料研究結(jié)果，其中406行一次手術(shù)，55例患者行二次肝轉(zhuǎn)移灶復(fù)發(fā)手術(shù)，經(jīng)過3~195個月的隨訪后(中位隨訪時間為39個月)，發(fā)現(xiàn)兩組無病生存率有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.029)；一次手術(shù)和二次手術(shù)的1年、3年、5年疾病特異性生存率分別為66.9%、46.6%、40.3%和55.2%、31.2%、25.0%。1年、3年、5年總生存率分別為91.9%、63.3%、53.0%和92.6%、58.7%、43.3%；一次手術(shù)術(shù)后和多發(fā)性復(fù)發(fā)二次手術(shù)術(shù)后中位疾病特異性生存時間分別為17個月和7個月，二次手術(shù)對復(fù)發(fā)的多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移灶效果較首次肝轉(zhuǎn)移病灶切除效果差(P=0.008)，但對于單個復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶效果跟首次肝轉(zhuǎn)移灶切除效果相仿。Adam等[19]報告了一組接受肝轉(zhuǎn)移灶切除的60例患者的隨訪資料分析結(jié)果，術(shù)后5年存活率32%，無病存活率(DFS)17%，其5年存活率明顯高于同期第二次肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后復(fù)發(fā)未再接受手術(shù)治療的病人(5%)。因此，二次、三次甚至更過次的手術(shù)切除仍然是復(fù)發(fā)性肝轉(zhuǎn)移灶的最有可能治愈的治療方法，但同樣存在高并發(fā)癥發(fā)生率、高風(fēng)險率、高手術(shù)難度等新的與之俱來的問題，手術(shù)之前要充分評估。

同樣，在充分評估包括病人身體條件在內(nèi)的多個指標(biāo)后，也可同期或者分段切除的肝外移病灶。

二、化療

(一)新輔助化療

新輔助化療是應(yīng)用于手術(shù)切除前的化療，用于降低腫瘤分期，減輕腫瘤負(fù)荷，使不可切除的腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐岣吒涡允中g(shù)的R0切除率，增加術(shù)后殘余肝臟的體積，分析腫瘤對化療放療方案的敏感性，減少復(fù)發(fā)，延長患者存活期[20]，Nordlinger等[21]對364例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人運用FOLFOX4方案進(jìn)行新輔助治療，發(fā)現(xiàn)比單純手術(shù)組可顯著提高PFS達(dá)9.2%，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險27%。Baize N等[22]一項研究中，39例有不可切除的肝轉(zhuǎn)移病灶，經(jīng)過3周系統(tǒng)的5FU+亞葉酸+奧沙利鉑化療后，11例患者肝轉(zhuǎn)移灶由不可切除轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐c剩余不可切除的28例患者對比，無進(jìn)展生存期分別為14個月、6個月，中位總生存率分別為60個月、18.5個月，可見新輔助化療有明顯療效。Bismuth等[23]報道了1104例無法切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人接受新輔助化療的的研究結(jié)果，化療方案主要是氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑和(或)伊立替康方案，其中138例(12.5%)得以肝轉(zhuǎn)移病灶二次切除，中位隨訪48.7個月，有111例(80%)復(fù)發(fā)，99例(72%)為肝內(nèi)復(fù)發(fā)，5年存活率33%，10年存活率23%，這一結(jié)果明顯好于同期無法手術(shù)切除者。Adam等[24]一項包括2047例患者的研究中，同樣發(fā)現(xiàn)新輔助化療(5-FU/LV+奧沙利鉑或伊立替康)可提高二期切除率，并達(dá)到或接近初始可切除CRC肝轉(zhuǎn)移病人的預(yù)后。新輔助化療作用可見一斑，新輔助化療+手術(shù)治療已成為初始不能切除的CRLM病人治療的重要方式。

(二)輔助化療

目前公認(rèn)，氟尿嘧啶是腫瘤化學(xué)治療的基礎(chǔ)藥物，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為有效的氟尿嘧啶脫氧核苷酸后，通過阻斷脫氧核糖尿苷酸受細(xì)胞內(nèi)胸苷酸合成酶轉(zhuǎn)化為胸苷酸，而干擾DNA的合成，進(jìn)而干擾腫瘤細(xì)胞的增長。自1957年最早應(yīng)用于腫瘤的化學(xué)治療起，至今仍作為很多惡性腫瘤化療的一線藥物。Parks等[25]的一項前瞻性臨床試驗中，792例CRLM肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后518例未行輔助化療，274例行以5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的術(shù)后輔助化療。按臨床危險評分(clinical risk score，CRS)進(jìn)行評估，結(jié)果顯示輔助化療組中位生存期47個月，5年存活率37%，明顯高于無輔助治療組的中位生存期36個月，5年存活率為31%，輔助化療組有效提高了生存率(P=0.007)，在每一分層中輔助化療組生存率均優(yōu)于非化療組1.3~2.0倍不等，有效延長CRC肝轉(zhuǎn)移病人的生存期。由此認(rèn)為輔助化療是預(yù)后的獨立預(yù)測因子。Goldberg RM等[26]將病人分為伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣(IFL)和氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑(FOLFOX)或伊立替康+奧沙利鉑(IROX)組。FOLFOX組中位生存期為19.5個月，明顯優(yōu)于IFL組的6.9個月和IROX組的6.5個月。且FOLFOX方案的惡心、嘔吐、腹瀉、發(fā)熱、脫水等并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于另兩個方案。因此他們認(rèn)為FOLFOX方案是安全有效的，對于晚期CRC應(yīng)作為標(biāo)準(zhǔn)療法。

因此，目前最常用化療方案是5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑的FOLFOX方案，根據(jù)藥物的劑量和給藥方式可有多種使用方法，以伊立替康為基礎(chǔ)的FOLFIRI 方案則被推薦作為奧沙利鉑治療失敗后的二線治療選擇[27]，但對于以上兩種方案的選擇，目前仍然沒有定論，也有學(xué)者認(rèn)為FOLFIRI和FOLFOX方案可以互為更替，根據(jù)病人的反應(yīng)、毒副反應(yīng)、腫瘤控制情況等序貫應(yīng)用，以取得最佳療效，改善生存期，提高生存治療。此外，NakayamaI等[28]回顧性分析了88例IV期CRLM根治性切除術(shù)后進(jìn)行以草酸鉑為基礎(chǔ)的輔助化療的臨床資料，三年無復(fù)發(fā)生存率為54%，因此他們認(rèn)為以草酸鉑為基礎(chǔ)的輔助化療用于IV期CRLM術(shù)后的治療是安全有效的。近期，也有學(xué)者在術(shù)后輔助化療的時間問題方面做了相關(guān)研究：Klein M等[29]的報道中，1827例患者行術(shù)后輔助化療，發(fā)現(xiàn)術(shù)后4周內(nèi)、8周內(nèi)開始化療較8周之后開始化療明顯提高生存率，HR[95% CI]:1.7[1.1~2.6]；P=0.024和1.4[1.07~1.8]；P=0.013。然而4周后開始化療和8周內(nèi)開始行化療兩組的生存率無明顯差異，1.2[0.8~1.8]；P=0.37。因此，他們認(rèn)為III期結(jié)直腸癌術(shù)后8周內(nèi)開始行化療可以有效提高生存率。

(三)肝動脈灌注化療

肝動脈灌注化療(hepatic arterial infusion，HAI)可以提高肝轉(zhuǎn)移灶切除率，延長生存期。肝臟轉(zhuǎn)移灶的血供來源于肝動脈而非門靜脈，因此化療藥物經(jīng)肝動脈灌注后，可在肝臟轉(zhuǎn)移病灶中獲得400倍系統(tǒng)靜脈用化療藥物的濃度，提高了化療藥物的作用效率。但關(guān)于HAI用于肝轉(zhuǎn)移灶的治療爭議不斷。

Kemeny MM等[30]對比75例CRLM肝切除術(shù)后患者，分為對照組：45例患者術(shù)后無化療，化療組：30例患者術(shù)后HAI+全身化療；兩組的4年全身無復(fù)發(fā)率為25%、46%，P=0.04；4年肝臟無復(fù)發(fā)率為43%、67%，P=0.03；中位生存時間分別為49個月、63.7個月。因此他們認(rèn)為HAI+靜脈化療可以降低全身復(fù)發(fā)率和肝臟局部復(fù)發(fā)率。Harmantas A等[31]在一項meta分析數(shù)據(jù)顯示，HAI治療和單獨全身化療治療的患者反應(yīng)率分別為41%和14%，有顯著提升。但也有報道提出認(rèn)為，雖然HAI組較非HAI組有腫瘤反應(yīng)率的提升(42.9% VS 18.4)，1年生存率和2兩年生存率相對全身化療，分別提高10%和6%，對整體死亡危險度沒有顯著影響。美國一項多中心研究156例患者，分為肝切除術(shù)后HAI+5FU聯(lián)合亞葉酸鈣6周期的全身化療組和單純6周期化療組兩組。兩組2年生存率分別為86%、72%，P=0.03；重要的是，HAI組肝臟兩年未復(fù)發(fā)率明顯高于化療組(90% VS 60%,P<0.001)。可見聯(lián)合應(yīng)用在提升總生存率方面率弱于提升肝臟局部復(fù)發(fā)，在優(yōu)化聯(lián)合HAI+全身化療方面需做更深一步的研究。

三、靶向治療

對于初診失去手術(shù)機(jī)會的CRC肝轉(zhuǎn)移患者，化療、靶向藥物治療、化療聯(lián)合靶向藥物治療成為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移綜合治療水平提高的貢獻(xiàn)者。甚至使部分不可切除的病人轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐牟∪耍蟠筇岣吡酥委熜Ч＝辏邢蛑委煶蔀橥砥诨蜣D(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌研究的熱點話題。

靶向治療針對腫瘤細(xì)胞相關(guān)受體的定位治療，主要有兩類：表皮生長因子受體(EGFR)拮抗劑和血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)拮抗劑；三種藥物：貝伐單抗、西妥昔單抗和帕尼單抗。臨床上靶向治療藥物更多聯(lián)合化療藥物共同使用。

(一)西妥昔單抗的應(yīng)用

針對EGFR的IgG1單克隆抗體，兩者特異性結(jié)合后，通過對與EGFR結(jié)合的酪氨酸激酶(TK)的抑制作用，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡。Folprecht G等[32]將114組患者分為cetuximab+FOLFOX6或cetuximab+FOLFIRI兩組，KRAS野生型病人，腫瘤緩解率達(dá)到70%以上，聯(lián)合西妥昔單抗后的R0切除率由32%提高到60%(P<0.0001)。Min等[33]聯(lián)合西妥昔單抗和FOLFIRI方案治療CRLM不可切除患者有效率達(dá)39.1%，且7例獲得治愈性切除，切除率30.4%。Zhang T等[34]研究報道，全組128例患者，91例患者行西妥昔單抗作為一線治療，37例將西妥昔單抗作為二線及以后藥物治療。化療方案包括以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的FOLFOX/XELOX方案，伊立替康為基礎(chǔ)的FOLFOX/XELOX方案，氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的Xeloda方案。西妥昔單抗一線治療的疾病控制率高于二線及以后[85.9%(61/71)vs.59.3%(16/27)，P=0.004]。西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑化療組的疾病控制率明顯高于其它兩組，[91.1%(41/45)vs.68.1%(32/47)，4/6，P=0.021]。伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱三組的中位進(jìn)展時間分別為7.8、8.5、5.2個月；一線應(yīng)用西妥昔單抗和二線及以后應(yīng)用的中位進(jìn)展時間分別為8.2個月、7.7個月(P>0.05)。因此他們認(rèn)為以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合西妥昔單抗應(yīng)作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的一線治療應(yīng)用，可有效提高疾病控制率。

CRYSTAL試驗[35]將1217例未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人入組并隨機(jī)分為單用FOLFIRI方案組和FOLFIRI方案加用西妥昔單抗組，中位疾病無進(jìn)展生存期(PFS)分別為8.0個月和8.9個月(P=0.036)，兩組化療反應(yīng)率(RR)分別為38.7%和46.9%(P=0.005)，加用西妥昔單抗可降低疾病進(jìn)展風(fēng)險15%，兩組R0肝切除率分別4.5%和9.8%。

(二)貝伐單抗的應(yīng)用

貝伐單抗可抑制新生血管的形成，減少腫瘤的血供、氧供和其他營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)的而抑制腫瘤生長。Cunningham等[36]研究1965例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人，其中704例接受貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX或FOLFIRI方案化療，104例(14.5%)進(jìn)行了肝臟病灶切除，其中81例獲得R0切除，提示可以提高手術(shù)切除率。Wong r等[37]研究中46例患者行CAPOX聯(lián)合貝伐單抗治療，ORR為78%，12/30(40%)的異時性不可同步切除CRC肝轉(zhuǎn)移灶患者獲得手術(shù)機(jī)會，10/15(67%)的同時性可切除CRLM患者行肝切除術(shù)。因此，CRLM患者對新輔助CAPOX聯(lián)合貝伐單抗治療有高敏感性，可以將40%的前期不可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移患者重新獲得手術(shù)機(jī)會。因此，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人在肝切除前應(yīng)用貝伐珠單抗安全性較好，貝伐單抗聯(lián)合化療藥物應(yīng)用，可有效提高可切除率。

四、射頻消融

射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)通過每秒15萬次的高頻振動使細(xì)胞中各種離子相互磨擦并與其它微粒相碰撞而產(chǎn)生生物熱作用，由于腫瘤組織散熱差，使腫瘤組織溫度高于其鄰近正常組織，加上癌細(xì)胞對高熱敏感，高熱能殺滅癌細(xì)胞，是肝轉(zhuǎn)移灶局部治療的主要方法，但其療效及應(yīng)用價值備受爭議。有報道指出RFA可延長總生存期，甚至優(yōu)于靜脈化療療效，但由于此類研究仍較為少數(shù)，不足以完全信任。目前更多應(yīng)用為手術(shù)治療、化療之外的輔助治療，且多認(rèn)為適用于肝轉(zhuǎn)移灶<3個，最大病灶直徑<3 cm，或基礎(chǔ)病、并發(fā)癥較多不耐受或不接受手術(shù)、化療等治療的患者。

此外，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移作為晚期結(jié)直腸癌，更需要堅持MDT模式，圍繞具體病人的具體病情，系統(tǒng)診斷，充分評估，制定系統(tǒng)化的治療方案。在此基礎(chǔ)上，繼續(xù)推進(jìn)相關(guān)治療方法基礎(chǔ)科研領(lǐng)域的研究，攻克難點、疑點，更加優(yōu)化、完善綜合治療方案也是重中之重。

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(本文編輯：馬天翼)

張川，孫曄，費強(qiáng)，等.結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療進(jìn)展[J/CD].中華結(jié)直腸疾病電子雜志，2015，4(5)：533-537.

·綜述·

(收稿日期：2015-09-06)

通訊作者：孫躍明，Email：jssym@vip.sina.com

DOI:10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2015.05.18