中藥大黃在急性胰腺炎治療中的臨床應用

楊芳勇 王麗娜 岳小強 杜奕奇

中藥大黃在急性胰腺炎治療中的臨床應用

楊芳勇 王麗娜 岳小強 杜奕奇

急性胰腺炎( AP)是指多種病因引起的胰酶激活，繼以胰腺局部炎癥反應為主要特征，伴或不伴有其他器官功能改變的疾病。臨床上，大多數患者的病程呈自限性，20%～30%患者臨床經過兇險，稱為重度急性胰腺炎(SAP)，總體病死率為5%～10%[1]。中醫藥治療AP有悠久的歷史和豐富的經驗，中藥大黃顯現出良好的輔助治療作用，用于治療AP安全、有效，因而越來越受到重視。2013年的《中國急性胰腺炎診治指南》中明確指出可結合中醫中藥治療AP，并強調單味藥大黃被臨床證實有效[2]。

AP屬中醫學“腹痛”、“胃脘痛”、“胃心痛”、“結胸”、“胰癉”“脾心痛”等范疇。其病機多因過食辛辣肥甘，暴飲暴食，飲酒過度，情志失調，氣機不暢等多種因素，導致肝膽疏泄失司，胃腸熟腐傳導失司，實熱內積，濕熱邪毒壅積，腑氣不通，不通則痛。根據“六腑以通為用”、“通則不痛”的理論，治宜通腑瀉下、清熱解毒、化瘀導滯。大黃是蓼科植物，藥用部分是大黃的根莖，始載于《 神農本草經》，認為“大黃，味苦，寒，下瘀血，血閉，寒熱，破癥瘕積聚，留飲宿食，蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷，調中化食，安和五臟”。 其味苦性寒，具有瀉下攻積、瀉火解毒、涼血止血、活血祛瘀、清瀉濕熱之功。

一、大黃對AP的作用

現代研究表明，大黃中含有的蒽醌甙、雙蒽酮甙、大黃酚、大黃素、大黃酸等有效成分對血液系統、免疫系統以及消化系統都有一定作用。大量的基礎實驗及臨床試驗表明，大黃治療AP的主要機制可能包括下列方面：抑制胰酶的分泌；保護胃腸黏膜屏障；改善胰腺微循環；減少SAP時各種炎癥細胞、細胞因子和炎癥介質的激活和釋放，從而對多種臟器起保護作用[3-4]。

寧建文等[5]通過大鼠實驗得出大黃素(大黃的主要成分)通過抑制腸黏膜上皮細胞過度凋亡，上調血清瘦素水平,達到維持腸黏膜屏障完整性的功效,進而抑制SAP細菌內毒素易位。劉曉紅等[6]也認為大黃可有效改善大鼠急性出血性胰腺炎的嚴重程度,與抑制胰腺炎性反應、改善胰腺血流量和抑制胰酶分泌、促進胰液引流等多靶位作用有關。

二、藥用品種

大黃為四大最常用的中藥之一，《中國藥典》收載有生大黃、酒大黃、熟大黃及大黃炭4種炮制品。生大黃性味苦寒，氣味重濁，走而不守，最善瀉熱通腸、涼血解毒，常用于實熱便秘，熱毒壅盛；正如《本草正義》：“大黃，欲速者生用，泡湯便服；欲緩者熟用，和藥煎服。”

李燕等[7]通過動物實驗證明，大黃4種炮制品提取物均有一定的瀉下作用，但瀉下作用強度有所不同。生大黃瀉下效力最強，酒大黃次之，而熟大黃和大黃炭作用最弱。此外還發現各炮制品均能明顯抑制大鼠結腸壁細胞Na+-K+-ATP酶活性，其中生大黃的抑酶作用強于其他。結合現代藥理學的認識，大量的動物實驗也證實生大黃的解熱作用強于熟大黃和大黃炭[8]。此外肖碧瓊[9]還通過實驗得出生大黃具有較為明顯的抑菌作用，而且比酒大黃和熟大黃效果更為顯著。從傳統中醫理論及現代藥理研究結果可見臨床使用大黃輔助治療AP應使用生大黃。

三、應用時間

大黃輔助治療AP的療效雖然得到臨床醫師的認可，但臨床的應用時間不是非常明確。姚圣華等[10]臨床觀察的結果提示，發病后12 h應用清胰湯及生大黃灌腸治療可顯著降低患者血清TNF-α和C-反應蛋白水平，縮短患者的腹痛緩解所需天數，減少患者住院天數和降低住院費用。因此，對SAP患者應早期給予生大黃灌腸及清胰湯胃管注入，以達到減輕炎性因子“瀑布樣效應”的作用。鄭世華等[11]也發現雖然經鼻空腸、灌腸、灌胃3種方式注入大黃均能有效降低血中TNF-α、IL-6、IL-8水平；早期升高、晚期降低IL-10水平，但是無論經何種途徑注入大黃治療SAP，均需早期應用，以利于減少炎癥遞質和升高抗炎細胞因子。因此，一般認為發病后應盡早使用大黃，以盡快解除腸麻痹、恢復腸道功能，而具體要用多久則以能不依賴灌腸而正常排便為宜。

四、具體劑量

藥物劑量是中藥應用的關鍵點，大黃輔助治療AP也不例外。經典的大黃用法為15 g灌胃或灌腸，而有人研究不同劑量大黃灌胃，結果表明30 g效果最佳。如包華東等[12]通過大黃不同劑量(10、20、30 g)治療AP的療效比較，大黃30 g組與20 g組、10 g組比較療效更佳，因此可推斷大黃30 g/d是治療AP的最佳劑量。

然而趙艷梅等[13]基于張錫純在《 醫學衷中參西錄》中論述的“大黃之力雖猛，然有病則病當之，恒有多用不妨者……蓋用藥以勝病為準，不如此則不能勝病，不得不放膽多用也”的經驗，通過臨床觀察得出生大黃劑量越大，SAP患者腸道功能恢復越快，且無明顯不良反應。提示臨床在治療SAP時使用劑量可加大至3 g·kg-1·d-1。鄒式爐等[14]認為SAP因腸功能差、腹脹及腸麻痹，大黃的用量應比其他疾病加大才能起作用。使用劑量應以出現腹瀉為目的。首次用量30～60 g，監護中如發現服藥6～8 h無排便、排氣，重復1劑，大黃增至60～90 g，每日大黃總劑量可達90～150 g，出現腹瀉后視病情逐漸減量。彭雷等[15]在臨床中使用300 g大劑量生大黃治療SAP，發現72 h及7 d時Ranson及APACHEⅡ評分與普通劑量生大黃治療無明顯差異，但患者第一次自主排便時間及腹痛緩解時間縮短，認為大劑量大黃治療SAP在緩解腹脹及腹痛方面療效好。然而李果等[16]通過大黃炮制品認為生大黃氣味重濁,走而不守,直達下焦,瀉下作用竣烈,易傷胃氣，故用量也不宜過大。張浩等[17]也根據大黃治療劑量不同分為3組(30、60、90 g/d)，通過胃管注入治療，認為一般情況下治療SAP以60 g/d大黃為比較合適的劑量，既能達到治療效果，也不至于出現嚴重腹瀉等并發癥 。盡管關于大黃輔助治療SAP的臨床具體應用劑量爭議較大，也很難達成共識，但從大黃應用的有效劑量及不良反應看，應以最新版的《急性胰腺炎中醫診療專家共識意見》推薦的生大黃15 g，胃管內灌注或直腸內滴注，每日2次為宜[18]。

五、給藥途徑

AP的治療中強調讓“胰腺休息”，是針對胰腺外分泌三相的理論提出的。多項試驗證明，避開胃和十二指腸將液體直接注入空腸，對胰腺外分泌無明顯影響。經鼻空腸管途徑則使藥物避開了胃及十二指腸黏膜，避免了胃期胰液分泌，有效地減少了腸期胰液分泌，盡可能地實現了讓"胰腺休息"。近年來經鼻空腸管進行腸內營養以及應用中藥大黃治療SAP在臨床實踐中已經得到肯定，越來越多的專家認為SAP患者經鼻空腸實施早期腸內營養治療不但可以減少感染及并發癥的發生率，而且可以降低在ICU機械通氣時間、醫療費用、住院日及病死率，是安全有效且經濟的治療方法[19-21]。研究也發現，早期給予腸內營養加大黃治療能明顯改善腹脹、腹痛癥狀，肛門排氣早，可以早期促進SAP患者腸道功能恢復，保護腸道黏膜，降低并發癥發生率且安全[22]。

鄧彬等[23]通過臨床觀察得出，鼻空腸管途徑應用大黃能更有效地控制SAP的全身炎癥反應，縮短病程。馬鵬等[24]通過對77例SAP患者對比研究經鼻胃管和經鼻空腸管兩種途徑注入大黃輔助治療SAP的療效，發現經鼻空腸管注入大黃能更有效緩解SAP患者的病情。胡明玉等[25]通過臨床觀察發現，SAP治療中，相對于經胃管給藥，大黃經鼻空腸管給藥可以明顯縮短腹脹緩解時間、腸鳴音恢復時間、恢復排便排氣時間，明顯降低腹腔穿刺液淀粉酶含量，明顯減少患者的繼發感染率、平均住院日。黃慧峰等[26]通過臨床試驗得出經空腸管灌注30 g大黃治療SAP能有效控制全身炎癥反應，緩解臨床癥狀及腸道功能，縮短病程，值得臨床推廣。因此，經鼻空腸管給予大黃是值得推薦的給藥途徑。

臨床上大黃輔助用于治療AP以經驗性用藥為主，主觀性、隨意性較大，為達到既體現中醫藥特色又遵循現代醫學量化、標準化的要求，還需要對大黃在AP治療中的作用和機制開展系統研究。希望今后開展更多高質量的臨床研究，以期得出具有指導意義的結論，對中藥大黃輔助治療AP作進一步的規范。

[1] 中華醫學會消化病學分會胰腺疾病學組，《中華胰腺病雜志》編輯委員會，《中華消化雜志》編輯委員會.中國急性胰腺炎診治指南(2013，上海)[J].中華胰腺病雜志,2013,13(2):73-78.

[2] 陳祥建，曾其強，王海波，等.大黃對重癥急性胰腺炎治療價值的系統評價[J].醫藥導報,2008,27(5):549-552.

[3] 胡銘洋，彭燕.大黃治療重癥急性胰腺炎的研究進展[J].現代消化及介入診療,2013,18(5):305-309.

[4] Zhao YQ, Liu XH, Ito T, et al. Protective effects of rhubarb on experimental severe acute pancreatitis[J].World J Gastroenterol, 2004, 10(7):1005-1009.

[5] 寧建文，季峰，駱丹東，等.大黃素對重癥急性胰腺炎大鼠腸粘膜屏障細胞凋亡和血清瘦素表達的影響[J].中西醫結合學報, 2009,7(12):1167-1172.

[6] 劉曉紅，趙雩卿，錢家鳴.大黃對大鼠急性出血性胰腺炎的影響[J]. 中華消化雜志，2004,24(1):14-17.

[7] 李燕，隋峰，劉亮亮，等.大黃各炮制品提取物瀉下作用的比較研究[J].中國實驗方劑學雜志, 2011,17(17):151-154.

[8] 隋峰，閆美娟，林娜，等.大黃不同炮制品解熱作用及機制研究[J]. 中國實驗方劑學雜志，2012,18(15):157-170.

[9] 肖碧瓊.大黃不同炮制品提取物的體外抑菌作用分析[J].現代診斷與治療,2013,24(7):1555-1556.

[10] 姚圣華，朱陽春，李淑德.清胰湯及生大黃灌腸治療重癥急性胰腺炎最佳應用時間探討[J].中華胰腺病雜志,2008,8(5):324-325.

[11] 鄭世華，仝巧云，朱宗耀，等.不同途徑注入大黃對重癥急性胰腺炎患者細胞因子的影響研究[J].中國危重病急救醫學,2011,23(7):437-438.

[12] 包華東，雷挺，周曉初.不同途徑及劑量應用大黃輔助治療急性胰腺炎的效果分析[J].罕少疾病雜志,2011,18(4):35-38.

[13] 趙艷梅，菅志遠，王好，等.不同劑量的生大黃對重癥急性胰腺炎腸道功能恢復的影響[J].中國普通外科雜志,2012,21(9):1158-1160.

[14] 鄒式爐, 楊炎輝, 華木旺. 中西醫結合治療重癥急性胰腺炎大黃劑量探討 [J]. 中國中西醫結合急救雜志,2000,7(2):77.

[15] 彭雷，黃光明. 不同劑量生大黃在重癥急性胰腺炎治療中的療效觀察[J].現代醫藥衛生,2011,27(24): 3720-3721.

[16] 李果,張的鳳,余潤民，等.中藥大黃的炮制歷史沿革[J].中西醫結合學報,2008,6(11):1184-1189.

[17] 張浩，張明，李澤浦，等.不同劑量生大黃治療急性重癥胰腺炎的療效分析[J]. 醫學臨床研究,2006,23(5):804-805.

[18] 中華中醫藥學會脾胃病分會.急性胰腺炎中醫診療專家共識意見[J].中華中醫藥雜志,2013,28(6): 1826-1831.

[19] 邵仁德，魯厚清.早期留置鼻空腸管腸內營養在重癥急性胰腺炎中的臨床研究[J].安徽醫藥,2011,15(9): 1137-1138.

[20] 胡軍濤，潘熠平，湯展宏，等.早期經鼻腸內營養在重癥急性胰腺炎治療中的臨床價值[J].重慶醫學,2013,42(16):1806-1808.

[21] 李賀，張從雨. 經鼻空腸管注人生大黃治療重癥急性胰腺炎的臨床觀察[J].安徽醫藥,2013,17(2):295-297.

[22] 王玲，嚴謹，王芳，等. 大黃在重癥急性胰腺炎早期空腸營養中的使用研究[J]. 中國中醫基礎醫學雜志,2014,20(2):247-249.

[23] 鄧彬，丁巖冰，嚴志剛.不同途徑注入大黃治療急性重癥胰腺炎[J].世界華人消化雜志,2007,15(14):1673-1675.

[24] 馬鵬，余開煥，余佳，等.兩種途徑注入大黃輔助治療重型急性胰腺炎的對比研究[J].海南醫學院學報,2011,17(4):488-494.

[25] 胡明玉，張從雨.生大黃經鼻空腸給藥在重癥急性胰腺炎治療中的作用[J].中國醫藥指南,2011,9(22):14-16.

[26] 黃慧峰，彭玄杰. 不同劑量及給藥途徑的大黃在輔助治療重癥急性胰腺炎中的作用及對腸道功能恢復的影響[J].中華中醫藥學刊,2014,32(3):691-692.

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.03.021

上海市衛生局青年基金(2011Y006)

201203 上海，上海中醫藥大學(楊芳勇)；第二軍醫大學長海醫院中醫系(楊芳勇、王麗娜、岳小強)，消化科(杜奕奇)

王麗娜，Email: rena1022@163.com

2014-10-20)