轉(zhuǎn)移性胰腺癌的藥物治療進展

李開春 李平

·綜述與講座·

轉(zhuǎn)移性胰腺癌的藥物治療進展

李開春 李平

2011年全球癌癥統(tǒng)計[1]，發(fā)達國家胰腺癌發(fā)病率位居第9位，死亡率位居第5位(男)和第4位(女)。2013年我國癌癥統(tǒng)計[2]，胰腺癌發(fā)病率位居第7位，死亡率位居第6位，且發(fā)病呈上升趨勢。

2014年美國國家綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)指南建議，對于轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，建議行靜脈化療(1類推薦)或者入組臨床研究。胰腺癌患者藥物治療主要涉及氟尿嘧啶類、吉西他濱、白蛋白結(jié)合型紫杉醇、鉑類以及靶向藥物厄洛替尼等。

一、轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線化療

Sultana等[3]薈萃分析51個隨機對照研究共9 970例局部晚期和轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，發(fā)現(xiàn)相對于最佳支持治療，化療能夠顯著提高生存率(HR=0.64)。2014年，美國NCCN指南推薦的一線化療方案包括吉西他濱單藥(1類推薦)、吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇(1類推薦)、氟尿嘧啶、伊立替康+奧沙利鉑聯(lián)合方案，即FOLFIRINOX方案(1類推薦)，吉西他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療(2A類推薦)。

1．單藥吉西他濱(GEM)：1996年，美國學者進行了吉西他濱單藥治療晚期胰腺癌的注冊研究[4]。隨機將126例晚期胰腺癌患者分為吉西他濱單藥組或5-FU單藥組。主要終點為臨床受益反應(yīng)(clinical benefil response, CBR)。結(jié)果顯示，吉西他濱組CBR達23.8%，顯著優(yōu)于5-FU組的4.8%(P=0.0022)。此外，吉西他濱組的總生存期(overall survival, OS) 5.65個月顯著優(yōu)于5-FU組的4.41個月(P=0.0025)。隨訪1年時，吉西他濱組仍有18%的患者生存，而5-FU組1年生存率僅為2%。該注冊研究奠定了吉西他濱在這一領(lǐng)域中的金標準地位，成為胰腺癌藥物治療史上的里程碑?；谠撗芯拷Y(jié)果，1996年美國FDA批準單藥吉西他濱用于晚期胰腺癌的一線治療。注冊研究推薦：單藥吉西他濱1 000 mg/m2，靜脈滴注，每周1次，連續(xù)給藥7周，休息1周，然后每周1次，連續(xù)給藥3周，休息1周，每4周重復(fù)，直至疾病進展或者不能耐受的不良反應(yīng)。

2．吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇：基于MPACT研究[5-6]，2013年9月美國FDA批準白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的一線化療。MPACT研究[6]共入組861例初治轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，隨機接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱化療，或者吉西他濱單藥化療。

主要研究終點為OS。結(jié)果表明，聯(lián)合化療組中位OS為8.5個月，單藥組為6.7個月(HR=0.72，P<0.001)。兩組的有效率(RR)分別為23%和7%(P<0.001)。最常見的3～4級不良事件為中性粒細胞減少(聯(lián)合化療組38%比單藥組27%)，乏力(17%比7%)，神經(jīng)病變(17%比1%)。兩組患者發(fā)熱性中性粒細胞減少事件分別為3%與1%。盡管相對于吉西他濱單藥化療組，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱組的中位OS僅僅延長1.8個月，但對于治療棘手的晚期胰腺癌而言仍是不小的進步。MPACT研究推薦：白蛋白結(jié)合型紫杉醇125 mg/m2，靜脈滴注，第1天、第8天、第15天，之后為吉西他濱1 000 mg/m2，靜脈滴注，第1天、第8天、第15天，每4周重復(fù)。直至疾病進展或者不可耐受的不良反應(yīng)。

3．FOLFIRINOX方案：Conroy等[7]共入組342例轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，隨機進入FOLFIRINOX方案化療組或者吉西他濱單藥化療組。主要研究終點為OS。結(jié)果表明，F(xiàn)OLFIRINOX組的中位OS為11.1個月，吉西他濱組為6.8個月(HR=0.57，P<0.001)。FOLFIRINOX組客觀有效率為31.6%，吉西他濱組僅為9.4%(P<0.001)。FOLFIRINOX組有更多不良反應(yīng)，5.4%患者出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞減少。與單藥吉西他濱相比，F(xiàn)OLFIRINOX方案表現(xiàn)出生存優(yōu)勢，但同時毒性也增加。對于一般狀態(tài)評分良好的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者而言，F(xiàn)OLFIRINOX方案是一種治療選擇。基于該研究，2014年美國NCCN指南推薦的一線化療方案包括FOLFIRINOX方案(1類推薦)。FOLFIRINOX方案推薦：每周期第1天，奧沙利鉑85 mg/m2、伊立替康180 mg/m2、亞葉酸鈣400 mg/m2、5-FU 400 mg/m2靜脈推注，之后5-FU 2 400 mg/m2持續(xù)靜脈滴注46 h，每2周重復(fù)，直至疾病進展或者不能耐受的不良反應(yīng)。

4．替吉奧膠囊(S-1)：2011年ASCO年會上日本學者報道了Ⅲ期GEST研究[8]，共入組834例初治局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，隨機進入吉西他濱單藥對照組、替吉奧單藥組(非逆效性比較)和吉西他濱聯(lián)合替吉奧組(優(yōu)效性比較)。主要研究終點為OS。3組中位OS分別為8.8、9.7、10.1個月。與吉西他濱單藥對照組相比，替吉奧單藥組非逆效性得以驗證，即替吉奧不比吉西他濱差(HR=0.96，P<0.001)；吉西他濱聯(lián)合替吉奧組優(yōu)效性沒有得到驗證，即聯(lián)合用藥并不比吉西他濱單藥好(HR=0.88，P=0.15)。替吉奧成為除吉西他濱外首個被證實在晚期胰腺癌單藥治療中有效的藥物。但替吉奧與吉西他濱聯(lián)合治療對患者生存的改善仍未能超過吉西他濱單藥治療(P=0.15)。GEST研究推薦：替吉奧單藥80 mg/d或100 mg/d或120 mg/d(根據(jù)體表面積)，口服，連服4周，休息2周，每6周重復(fù)，直至疾病進展或者不能耐受的不良反應(yīng)。

2011年ASCO年會上日本學者同時報道了Ⅲ期GEMSAP研究[9-10]。共入組552例局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，隨機進入替吉奧聯(lián)合吉西他濱化療組和單藥吉西他濱化療組。主要研究終點為無進展生存期(progression free survival, PFS)。結(jié)果表明，聯(lián)合組和單藥組的中位PFS期分別為5.4個月和3.6個月(P=0.036)，中位OS分別為13.5個月和8.8個月(P=0.104)。該研究同樣表明，替吉奧聯(lián)合吉西他濱較吉西他濱單藥治療并無顯著的生存獲益。亞組分析顯示，對于KPS評分為100的患者，聯(lián)合組OS顯著延長(15個月對8.5個月，P=0.011)。說明只有體能狀態(tài)評分相當好的患者，聯(lián)合化療方案才能有所獲益，這點與吉西他濱聯(lián)合卡培他濱[11]、吉西他濱聯(lián)合順鉑[12-13]、吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑[14-15]等臨床研究類似。

5．吉西他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療：吉西他濱是晚期胰腺癌的主要治療藥物，然而現(xiàn)有眾多臨床研究表明，吉西他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案未能提高總生存期。Cunningham等[11]比較吉西他濱加入卡培他濱一線治療晚期胰腺癌患者是否優(yōu)于單藥吉西他濱。共入組533例局部晚期或者轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，隨機接受吉西他濱聯(lián)合卡培他濱化療或者吉西他濱單藥化療。主要研究終點為OS。結(jié)果表明，兩組OS無明顯差異(HR=0.86，P=0.08)。Colucci等[13]比較吉西他濱加入順鉑一線治療晚期胰腺癌患者是否優(yōu)于單藥吉西他濱。共入組400例局部晚期或者轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，隨機接受吉西他濱聯(lián)合順鉑化療或者吉西他濱單藥化療。主要研究終點為OS。結(jié)果表明，聯(lián)合組和單藥組中位OS分別為7.2個月和8.3個月(HR=1.10，P=0.38)。相對于吉西他濱單藥，吉西他濱聯(lián)合順鉑化療并沒有帶來生存獲益，而且聯(lián)合化療組具有更多的血液學毒性。Poplin等[14]比較吉西他濱加入奧沙利鉑一線治療晚期胰腺癌患者是否優(yōu)于單藥吉西他濱。結(jié)果表明，相對于單藥吉西他濱，吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑并沒有提高生存和改善癥狀，而且不良反應(yīng)增加。2013年，Ciliberto等[16]在《歐洲癌癥雜志》發(fā)表的薈萃分析共納入34個臨床研究10 660位晚期胰腺癌患者。結(jié)果表明，相對于單藥吉西他濱，吉西他濱聯(lián)合化療具有微弱的生存優(yōu)勢(HR=0.93，P=0.001)，然而治療相關(guān)的不良反應(yīng)明顯增加。2014年美國NCCN指南推薦：經(jīng)選擇的一般狀況評分較好的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者可一線選擇吉西他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案(2A類推薦)，一般狀況評分欠佳的患者建議吉西他濱單藥化療(1類推薦)。

二、轉(zhuǎn)移性胰腺癌的靶向藥物治療

2014年美國NCCN指南推薦的靶向藥物只有吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼(1類推薦)，其他如西妥昔單抗、貝伐單抗、索拉菲尼等并未推薦。

1．厄洛替尼(erlotinib，特羅凱)：2005年ASCO年會上加拿大國立癌癥研究所(NCIC)報道了Ⅲ期PA.3研究[17]。共入組569例無法手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，隨機進入吉西他濱組、厄洛替尼+吉西他濱組、安慰劑組。主要研究終點為OS。結(jié)果表明，與吉西他濱組、安慰劑組相比，吉西他濱+厄洛替尼組具有生存優(yōu)勢(6.24個月比5.91個月，HR=0.82，P=0.038)。接受厄洛替尼治療的患者皮疹與腹瀉發(fā)生率分別為72%與51%，顯著高于吉西他濱單藥組的28%與36%，但患者生存期的延長與皮疹的嚴重程度相關(guān)。

PA.3研究是第一個在隨機多中心臨床研究中證實厄洛替尼和吉西他濱聯(lián)用可以延長晚期胰腺癌患者生存期的研究。遺憾的是，厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱治療的中位OS與吉西他濱單藥治療相比僅延長10 d。由于獲益程度相當小，其臨床實用價值受到很多學者質(zhì)疑。基于PA.3研究，2005年11月美國FDA批準厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱一線治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌。PA.3研究推薦：吉西他濱1 000 mg/m2，靜脈滴注，每周1次，連續(xù)給藥7周，休息1周，然后每周1次，連續(xù)給藥3周，休息1周，每4周重復(fù)；厄洛替尼100 mg或150 mg/d，口服，直至疾病進展或者不能耐受的不良反應(yīng)。

2．西妥昔單抗(cetuximab，愛必妥)：2010年美國西南腫瘤治療協(xié)作組(SWOG)報道了Ⅲ期S0205研究[18]。共入組745例無法手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，隨機進入吉西他濱聯(lián)合西妥昔單抗組或吉西他濱單藥組。主要研究終點為OS。結(jié)果表明，吉西他濱聯(lián)合西妥昔單抗組的中位OS為6.3個月，吉西他濱單藥組為5.9個月(HR=1.06，P=0.23)，即吉西他濱聯(lián)合西妥昔單抗并不優(yōu)于單藥吉西他濱。基于此，美國NCCN指南不推薦西妥昔單抗用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者。

3．貝伐單抗(bevacizumab，安維汀)：2010年美國腫瘤與白血病治療協(xié)作組B組(CALGB)報道了Ⅲ期80303研究[19]。該研究旨在探討貝伐單抗聯(lián)合吉西他濱是否優(yōu)于單藥吉西他濱用于治療晚期胰腺癌患者。共入組602例無法手術(shù)的局部晚期或遠處轉(zhuǎn)移胰腺癌患者，隨機進入吉西他濱聯(lián)合貝伐單抗組或吉西他濱聯(lián)合安慰劑組。主要研究終點為OS。結(jié)果表明，吉西他濱聯(lián)合貝伐單抗組中位OS為5.8個月，而吉西他濱聯(lián)合安慰劑組為5.9個月(P=0.95)，即吉西他濱聯(lián)合貝伐單抗并不優(yōu)于單藥吉西他濱。

2008年ASCO年會上Van Cutsem等[20]報道了Ⅲ期AVITA研究。既往PA.3研究提示吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼獲得盡管較小但是顯著的生存改善。AVITA研究旨在比較貝伐單抗加入吉西他濱或厄洛替尼能否進一步提高晚期胰腺癌患者生存。共入組607例轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，隨機進入吉西他濱+厄洛替尼+貝伐單抗組、吉西他濱+厄洛替尼+安慰劑組。主要研究終點為OS。結(jié)果表明，貝伐單抗組中位OS為7.1個月，而安慰劑組為6.0個月(HR=0.89，P=0.21)，表明在吉西他濱+厄洛替尼方案基礎(chǔ)上加用貝伐單抗對患者的總生存并無獲益?；贑ALGB 80303研究和AVITA研究，美國NCCN指南不推薦貝伐單抗用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者。

4．索拉非尼(sorafenib，多吉美)：2011年ASCO年會上Gon?alves等[21]報道了BAYPAN研究。該研究是繼PA.3研究后第2項涉及小分子靶向藥物的Ⅲ期臨床研究。共入組104例初治局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，隨機進入吉西他濱聯(lián)合索拉菲尼組、吉西他濱聯(lián)合安慰劑組。主要研究終點為PFS。結(jié)果表明，吉西他濱+索拉菲尼組的中位PFS為3.8個月，而吉西他濱+安慰劑組為5.7個月(P=0.902)，多靶點的小分子靶向藥物索拉菲尼與吉西他濱的聯(lián)合仍未能改善晚期胰腺癌患者生存，相反有不利趨勢。基于BAYPAN研究，美國NCCN指南不推薦索拉菲尼用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者。

5．尼妥珠單抗(nimotuzumab，泰欣生)：Strumberg等[22]探討尼妥珠單抗治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的療效和安全性。共入組56例一線標準化療失敗后的胰腺癌患者，給予尼妥珠單抗治療。結(jié)果表明，在可評價療效的36例患者中，6例患者穩(wěn)定，未見完全緩解(CR)和部分緩解(PR)患者。中位PFS為6.7周，中位OS為18.1周。不良反應(yīng)主要是1度皮疹(5例患者)，表明尼妥珠單抗治療晚期胰腺癌安全有效。但畢竟是Ⅱ期臨床研究，期待吉西他濱聯(lián)合尼妥珠單抗治療晚期胰腺癌的Ⅲ期臨床研究。

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(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.03.020

200040 上海，復(fù)旦大學附屬華東醫(yī)院腫瘤科(李開春)；第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院消化科(李平)

李開春，Email: shtumor@163.com

2014-10-20)