新輔助化療對提高胰頭癌可切除率的可行性研究

孔瑞 胡繼盛 楊剛 陳宏良 甄鑫 孫備 武林楓

·短篇論著·

新輔助化療對提高胰頭癌可切除率的可行性研究

孔瑞 胡繼盛 楊剛 陳宏良 甄鑫 孫備 武林楓

國外的多篇報道及綜述認為，對胰腺癌的綜合治療評估中術前新輔助化療可提高腫瘤切緣陰性(即R0切除)的比例并有效延長患者的中位生存期[1-3]。 對于“可能切除的胰腺癌”(borderline resectable pancreatic cancer, BRPC)[4]這一介于可切除和不可切除之間的特殊類型胰腺癌的術前新輔助化療是否有利于提高R0切除率的報道尚少。本研究回顧性分析“可能切除的胰頭癌”術前采取吉西他濱聯合卡培他濱化療患者的臨床資料，觀察術前新輔助化療對提高R0切除率的臨床價值。

一、資料與方法

1．臨床資料：2012年8月至2014年2月間哈爾濱醫科大學附屬第一醫院胰膽外科收治了15例“可能切除的胰腺癌”患者，其中男性9例，女性6例，年齡44～71歲，中位年齡56歲。腫塊均位于胰頭，術前經內鏡超聲下細針穿刺(EUS-FNA)均證實為胰腺導管腺癌。通過完善高分辨率三期胰腺增強CT、EUS等檢查判斷腫瘤是否存在局部轉移并評估其可切除性；通過檢查肺部、腹部及盆腔CT來評估是否有遠處轉移；完善血液分析、生物化學系列、血清CEA及CA19-9等檢測評估全身情況。納入條件：(1)“可能切除的胰腺癌”診斷符合NCCN指南[5]的標準；(2)患者及家屬有意愿于術前行新輔助化療；(3)全身狀況可耐受化療所帶來的不良反應。

2．化療方案：術前行4個周期的化療，每個周期21 d。療程的第1天給予1 000 mg/m2的吉西他濱治療，30 min內靜脈滴注完畢；療程的第1～14天給予卡培他濱750 mg/m2，1日2次，口服。若患者在治療過程中無法耐受化療藥物的不良反應，可隨時更改其他可以接受的治療方案；如發生黃疸并發急性膽管炎，可考慮行經皮經肝膽道引流術或植入膽管支架解除膽道梗阻后繼續化療。完成4個周期治療后重新對患者采集病史、體檢，復查血清CEA、CA19-9水平，行胰腺增強CT及肺部、腹部、盆腔CT，重新對腫瘤進行分期并考慮其可切除性。發生腫瘤局部進展或遠處轉移者不考慮做根治性切除，依患者方的意見行姑息手術或者化療。

3．手術切除：經影像學檢查腫瘤降期的患者，根據其全身狀況及手術意愿，一般于化療后3～4周行剖腹探查。術中探查無遠處轉移者根據腫瘤情況試行胰十二指腸切除術。

術中將胰腺、后腹膜、膽道、胃及十二指腸切緣送冷凍病理檢查以確保切除范圍,并以距離切緣1 mm內無腫瘤細胞殘留為R0切除的判定標準。

二、結果

15例患者中完成4個周期共12周化療的患者有13例(86.7%)，1例因梗阻性黃疸并發急性膽管炎放棄化療而行膽腸吻合術，1例無法耐受化療藥物不良反應而放棄化學藥物治療。完成化療后進行重新評估，13例中有4例(30.8%)發生局部侵犯至無法將腫瘤完整切除，2例(15.4%)發生遠處轉移，7例(53.8%)行剖腹探查。術中見1例患者發生腹腔種植轉移，1例腫瘤廣泛侵犯周圍組織致無法完整切除，均改行姑息性膽腸吻合術，5例(38.5%)均行胰十二指腸切除術，術中冷凍病理證實切緣均為陰性。

討論 2006年Varadhachary等[4]首次提出了BRPC這一概念。 之后多家機構對BRPC又進行了更明確的定義[5-6]，將其從“局部晚期胰腺癌”(locally advanced pancreatic cancer, LAPC)中分開，為一部分雖存在血管受累但卻可以切除重建的胰腺癌提供了完整切除的機會。以往這一類型的胰腺癌被稱為“交界性可切除胰腺癌”(marginally resectable pancreatic cancer)，一方面提供“可切除胰腺癌”(resectable pancreatic cancer)的R0切除的可能性，另一方面反映其具有手術復雜性、晚期腫瘤特性及更難獲得腫瘤切緣陰性等特征。作為治療胰腺癌唯一有效的手段，手術切除并保證腫瘤切緣陰性是提高中位生存期的重要因素[7-10]。所以術前根據CT結果評估患者能否達到R0切除也作為關鍵標準決定是否有必要通過手術治療。

盡管手術治療對于BRPC在技術上是可行的，然而腫瘤切緣陽性的比率也無疑會增高[11]。 新輔助化療即通過術前全身化療減小腫瘤負荷達到降期，從而提高術中腫瘤完整切除率，延長患者生存期的目的，這一治療方法以往多用于直腸癌及乳腺癌的治療。在胰腺癌綜合治療體系中，術前新輔助化療能否有效提高R0切除概率并延長患者中位生存期尚有爭議。本研究結果顯示，86.7%患者能耐受術前輔助化療的不良反應，并使38.5%的患者獲得RO切除。對于BRPC采用新輔助化療具有以下幾方面的優勢及可行性：(1)術前采用新輔助化療會在發現腫瘤的第一時間對其展開治療，使患者更早受益；(2)可在化療期間對個體的腫瘤生物學特性進行觀察并篩選出腫瘤穩定可以行手術的患者，而對已發生遠處轉移而無法根治性切除患者則可避免手術所帶來的不必要損害；(3)有可能使腫瘤降期以獲得R0切除或者避免血管重建所帶來的手術復雜性；(4)不會增加術后并發癥的發生[12]，且大多數患者能耐受化療所帶來的不良反應[13-14]；(5)早期對腫瘤微轉移進行治療有利于提高整體治療效果。當然，對于這種僅能以手術達到根治的惡性疾病，術前化療或許會延誤手術時機，目前尚無Ⅲ期臨床試驗對比過采用新輔助化療后手術或者直接進行手術對于BRPC治療效果的差異。

本研究僅采用吉西他濱聯合卡培他濱的化療方法，并未加入放療因素。原因有以下幾點：(1)目前尚無明確的證據表明放療在胰腺癌所采用的新輔助化療中是必要的[13]；(2)放療會導致胰腺組織纖維化造成術中切除困難；(3)減少術前所需的治療費用。

對于BRPC的治療，筆者認為有以下幾點注意事項及需改進之處：(1)需完善詳盡的實驗室、影像學及細胞病理學檢查，并以此全面評估疾病的嚴重程度、了解患者的全身狀況，從而制定個體化的治療方案，如患者無特殊禁忌，術前輔助化療是值得推薦的；(2)要充分了解患者的治療意愿；(3)對于BRPC應用新輔助化療尚無統一標準可以依據。如何推進和規范BRPC的新輔助化療尚有很長的路要走，期待更多的前瞻隨機對照研究對其加以佐證。

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(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.03.016

黑龍江省教育廳科學技術研究面上項目(12511246)

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武林楓，Email: wulinfeng1020@126.com

2015-01-04)