骨不連治療三個重要問題探討

李欣 楊華剛 陳仲

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·綜述·

骨不連治療三個重要問題探討

李欣 楊華剛 陳仲

骨不連對于每一位骨科醫師來說都是一個無法回避的問題。由于骨不連患者通常需要接受再次、甚至多次手術治療，因此它給醫師帶來巨大挑戰的同時，也給患者帶來了巨大的精神和經濟壓力。為了能夠更加有效地治療骨不連，臨床工作者們進行了積極不懈的探索和嘗試。現將最近有關骨不連治療中的三個重要問題的研究進展進行綜述并討論分析，以供參考。

一、如何判定骨不連

對于臨床醫師而言，如何判定骨折部位存在骨不連而不是延遲愈合，是一個非常重要的問題。太早干預，將犧牲骨折自身愈合的機會，增加不必要的手術風險和費用，給患者帶來額外的痛苦和負擔；太晚干預，則會給患者帶來更大的心理和生活負擔，甚至錯過促進骨折愈合的最佳時機。目前臨床上主要依靠影像表現與時間點相結合來界定骨不連的發生。現有的相關文獻中提出了許多不同的界定標準，但被采用最多的主要有兩個。一個是美國食品和藥品管理局在1986年的定義：骨折后最少9個月骨折未能愈合，并且連續3個月沒有顯示出影像學上的進展，就可認為是骨不連。另一個是Müller等[1]在1977年的定義：保守治療8個月后未能愈合的骨折，認為是骨不連。這兩個定義給出了明確的界定時間，便于臨床操作，獲得許多醫師的認可。然而，也有學者認為，這兩個定義缺乏明確的臨床和病理實驗數據支持，而且制定年代久遠，難以獲得當前理論認可。另外還有一些學者對于骨不連的態度較為積極，主張在骨折治療6個月后，如果沒有出現骨折愈合傾向，就考慮存在骨不連，并采取外科干預。

然而我們應該注意到，近年來，隨著CT、MRI等一些先進診療設備的廣泛運用，可以對骨折部位進行更深入的檢查。由于X線片僅能提供骨折部位大體上的影像顯示，對于如皮質骨下的松質骨愈合情況、髓腔內骨質生長情況、骨折斷端皮質骨的硬化程度等細節部分的觀察往往難以實現。另外對于一些粉碎骨折，X線片檢查難以具體顯示和分辨各個骨折部分的愈合情況，這將對整體骨折愈合狀況的判斷造成困擾。而CT、MRI檢查則可以觀察骨折部位深層的愈合情況，提供更多細節上的信息，為準確區分骨不連與骨延遲愈合提供重要的依據。例如：骨皮質未愈合，但松質骨已經部分愈合，則骨折部位仍有實現完全愈合的可能；粉碎骨折已有部分區域出現骨折愈合趨勢，則可繼續等待觀察；若骨折斷端顯示出現大范圍的皮質骨硬化，那么即可考慮診斷骨不連，并立即進行手術干預。因此，CT及MRI的檢查結果也應該被列為診斷的參考條件之一。

我們認為，僅僅以時間點這一單一因素來作為骨不連的評判標準并不恰當。除時間點外，前次內固定手術的有效性，患者的個體因素(如：年齡、職業、身體條件、營養狀況、基礎病等)、骨折部位軟組織條件或是否合并感染等一些相關因素也應該列入綜合考慮中。只有通過綜合分析這些信息，才能最終得出較為客觀的骨不連診斷，并且為下一步治療方案的制定提供依據。

二、心理治療在骨不連治療中的價值

長期以來，在面對一個骨不連患者時，骨科醫師的注意力往往會更多的集中在如何促使骨折愈合上，而容易忽略骨不連本身給患者帶來的生活和心理壓力，忽視了心理方面的治療。骨折在經過常規治療后( 包括保守治療和手術治療 )，如果未能在正常時間內順利愈合，將帶來長期肢體功能障礙和疼痛的嚴重后果，對患者的日常生活造成極大影響，導致患者產生焦慮、煩躁、抑郁、沮喪等負面情緒。Lerner等[2]在對109例長骨骨不連、骨髓炎、創傷后截肢的患者進行問卷調查后得出，這三種患者的疾病心理調節評分(PAIS)均較低，而在骨不連和骨髓炎患者中，有無產生疼痛會導致PAIS出現明顯的差異。文傳鳳等[3]對87例骨不連伴發驚恐障礙的患者采取問卷調查，并與普通骨折患者進行比較研究后發現，骨不連患者負面情緒較為明顯，面對應激事件時，較正常人更多采用情感壓抑的方式。該類患者對醫務人員缺乏信任，一方面易產生無助感，另一方面治療依從性差,影響康復效果，從而易產生驚恐障礙。驚恐障礙患者不良情緒增強，他們較正常人更加關注軀體不適，關注健康問題，尋求對癥狀的解釋甚于尋求治療。因此，如果不能及時、積極的引導和進行心理干預，極有可能導致這類患者不能有效地配合治療，影響后期治療效果。此外，金寧[4]也通過觀察發現，骨不連患者普遍存在治療時間長、手術次數多、身體承受的痛苦大、肢體長期活動受限的特點；同時患者還不得不支付更多的醫療費用，一旦長期治療后患肢仍不愈合，患者容易出現沮喪心理，身心均遭到嚴重創傷；患者及其家屬情緒極不穩定，常常誘發醫療糾紛。所以，對骨不連患者進行早期的心理分析及心理干預，是預防患者發生心理障礙、確保治療過程順利，并最終獲得骨折愈合的重要舉措。雖然目前針對骨不連患者的心理學研究資料還不豐富，但是現有的文獻結論建議在設有心理科的綜合醫院，應在患者剛入院時即邀請心理醫師對患者的心理狀態做出專業的評估，并且參與制定骨不連的整體治療計劃，確保患者身心同時得到關注和治療。從而緩解患者的負面心理情緒，消除其疑慮心理，積極配合治療，提高患者對治療的滿意度。

然而由于心理治療在我國尚未普及，還處于發展階段。而心理治療醫師們尚未開展針對骨不連患者的專項心理治療研究及相關數據收集，因此我們尚無法了解心理治療在骨不連治療中的具體價值及積極作用。這方面的結果有待心理學者們進一步進行研究和探討。

三、骨不連的治療方案選擇

經過多年來眾多學者的不懈探索和研究，目前針對骨不連的治療方法大致可分為無創治療和有創治療兩種。

(一)無創治療

1.特立帕肽(teriparatide,TPTD)：TPTD由美國禮來公司研制開發，于2002年12月在美國上市。它是一種合成的多肽激素，包含有重組人甲狀旁腺素的1～34個氨基酸片段，主要適用于治療骨質疏松癥，特別是絕經期婦女存在高脆性骨折風險的患者。但是由于這種藥物具有改善骨折組織生物力學性能的特性，并在動物模型中顯示出能促進軟骨骨化和加速骨生成的作用。因此，也有人嘗試將它用于骨不連的治療，并取得一定效果。Giannotti等[5]報道了1例使用TPTD成功治愈右股骨遠端骨折術后骨不連的病例。Chintamaneni等[6]也報道了1例使用TPTD成功治愈胸骨骨不連的病例。Lee等[7]報道了3例股骨骨不連，在進行手術干預治療后仍然未能愈合，使用TPTD后最終愈合，并認為TPTD可能在股骨骨不愈的治療中替代手術治療。然而，Pietrogrande等[8]在2014年發表的文章中對TPTD的生理學和病理學數據進行了收集整理后得出，TPTD雖然在與人體環境極為相似的動物研究中顯示出了促進骨折愈合的積極效應，但對于人體是否真能起到預想的效果，還需要進一步的研究加以證實。雖然目前TPTD的臨床應用還有待驗證，但是它的出現對于骨不連的治療起到了一定的積極作用，并且展示了采用藥物治療骨不連的可能性和廣闊前景。

2.電刺激：電刺激治療方法目前已經在很多地方被采用，但其實際治療效果卻仍然存在爭議。從組織工程學[9]上來說，不同形式的電刺激可以改變細胞的增殖和分化過程，進而改善人體組織的生理機能，促進組織愈合。另外的理論[10]認為，在進行電刺激的過程中，電流能夠有效地降低部分組織的氧張力，并提升其pH值，在一定程度上提升了鈣化的速度；同時電場能夠直接對軟骨細胞產生作用，促進增殖，并且還能夠活化環腺苷酸系統，這樣便可提升骨骼的愈合速度。根據這些理論研究和實驗室結果，電刺激似乎是治療骨不連的一種理想方法。然而在實際臨床工作中，很難見到僅僅依靠電刺激就能治愈骨不連的病例。對此，許多學者[11-12]在最近的文章中提出，盡管實驗證據顯示電刺激有益于骨折的愈合，但是實際臨床運用的依據還不充分，治療結果還不確定。因此，現階段電刺激在骨折延遲愈合中的運用價值應該大于在骨不連中的運用。

3.低頻脈沖超聲波：低頻脈沖超聲是除電刺激外另一種被臨床廣泛運用的無創骨不連治療方法。體外動物實驗[13]證實，低頻脈沖超聲波具有明顯骨誘導效應，可以加速骨折愈合的過程和速度。這個結果也被其他一些類似的實驗[14]所證實。而在臨床運用中，Hemery、Daivajna和Romano等[15-17]學者分別報道了多例采用低頻脈沖超聲治療的骨不連病例，均取得了良好的效果。因此，一些學者[16]甚至把它看作是手術治療的替代方式。但值得注意的是，低頻脈沖超聲波的使用是有一定限制的。Watanabe等[18]在對低頻超聲治療骨延遲愈合和骨不連的病例統計分析后得出，萎縮性骨不連、骨折端不穩定和較大的骨折縫隙是影響超聲治療效果的重要因素。對于存在不穩定或較大骨折縫隙的萎縮性骨不連，低頻脈沖超聲波僅可用于手術干預的輔助治療。此外，Bashardoust等[19]在一份系統回顧和Meta分析中得出，低頻脈沖超聲波僅對新鮮骨折有刺激骨愈合的作用，而對骨不連的刺激效果證據不足。基于以上這些研究結果不難得出，低頻脈沖超聲波在骨不連治療中的作用尚未完全明確，還存在很多爭議，需要進行更為深入的研究。然而低頻脈沖超聲波的一些衍生的運用方法，卻值得思考和借鑒。例如Takaaki等[20]在體外研究中顯示，骨折端填入BMP-7并采用低頻脈沖超聲波輔助治療，可以促使BMP-7誘導增殖細胞，使骨不連組織出現明顯的成骨分化。雖然類似這樣的聯合運用的方法目前還不多，但似乎這種運用更具實效性，更值得嘗試和推廣。

4.體外沖擊波治療：體外沖擊波技術是利用液電能量轉換及傳遞原理,造成不同密度組織之間產生能量梯度差及扭拉力,從而達到治療目的[21]。一直以來，體外沖擊波被作為尿路結石的一種有效治療方法而被大眾熟悉。然而自2000年以來，有學者開始將其運用于治療骨不連，并報道取得了肯定的效果。Alvarez等[22]在嘗試采用高能量體外沖擊波治療跖骨近端骨不連或延遲愈合時，取得了90%的治愈率，并認為該療法安全和有效。Elster等[23]采用沖擊波治療脛骨骨不連，也取得了80.2%的治愈率。國內的學者邢星等[21]在文章中報道經過動物實驗和臨床隨訪，均證實沖擊波治療各種類型的骨不連及骨折延遲愈合效果可靠。而劉曉峰等[24]的臨床觀察結果也與邢星的相一致。這些學者一致認為，體外沖擊波治療可以取得和手術治療一樣的愈合效果，但功能恢復更快、更安全、費用更低。然而，Zelle等[25]收集了自1966年至2008年有關體外沖擊波在骨不連治療中應用的相關文獻，對其中數據進行4級分析研究后得出：沖擊波似乎表現出了對骨不連或延遲愈合有刺激促進愈合的作用，但還需要更多的研究加以驗證。所以，正如電刺激治療一樣，在現實的臨床工作中，單純采用體外沖擊波來治療骨不連，其效果和可靠性并未被廣大醫師所認可，其臨床數據并不足以支持該技術在骨不連治療中的廣泛應用。

5.其他：除了以上介紹的理療方法外，文獻報道中還可以看到電感耦合、高壓氧治療等多種治療方法在臨床中應用。這些方法均有各自的文獻支持，但無論從數據上還是臨床上都未被明確認可，所以也都還處于嘗試和研究階段。不過應該看到，這些方法總體上都是通過改善骨折周圍壞境、刺激骨細胞增殖來發揮效用的，其所起到的積極作用是值得肯定的。

(二)有創治療

1.自體骨移植：一直以來，自體骨移植被認為是治療骨不連的“金標準”。它是目前運用最廣泛，臨床實踐證明最可靠和有效的治療措施。然而大多數情況下，需要先對骨不連部位原來的內置物進行加強，或更換為更為堅強、穩定的內固定，以增強骨折不愈合部位的生物穩定性。在此基礎上，再切取自體髂骨鋪放在骨折部位的周圍(360°植骨或結構植骨)，以刺激骨折端生長。該方法是目前最常見的長骨骨不連的治療方法，它被多數學者及多篇文獻所支持[26-27]。然而，也不能忽視這種治療方法也存一定的并發癥，如取骨區疼痛、感染、取骨量受限、植骨骨不愈、異位骨化等。

2.骨形態發生蛋白(bonemorphogeneticprotein，BMP)：BMP被認為是目前最好的一種骨替代材料，它是轉化生長因子β超家族成員之一，是一種分泌性多功能蛋白。它具有誘導未分化的間充質干細胞向成軟骨細胞和成骨細胞定向分化與增殖的能力，促進成骨細胞分化成熟，參與骨和軟骨的生長發育及其重建過程，進而加速骨缺損的修復。目前臨床上以BMP-2和BMP-7運用較多，BMP-2和BMP-7分別在2004年和2001年獲得美國FDA批準在臨床中使用，并且顯示出良好的治療效果[28]。一項有關BMP與自體骨植骨治療骨不連的臨床比較研究[29]顯示，BMP與自體骨具有相似的骨愈合率，治療形式也基本一致。而另一項有關BMP-2與自體髂骨植骨治療骨不連的臨床比較研究[30]認為，BMP-2是自體骨的一種理想的替代品，雖然它的最終有效性及安全性還有待嚴謹的大樣本研究加以確認，但是BMP-2可以縮短手術時間、減少術中出血及患者痛苦，這些是其優于自體骨植骨的特性。并且在早期感染率上它與自體骨并無差別。雖然BMP-7也已經被廣泛運用于臨床，但是Moghaddam-Alvandi等[31]認為BMP-7不應該作為所有骨不連患者的常規使用，考慮到它在治療復合傷病例中顯露了明顯效果，因此在臨床實踐中，BMP-7的使用還需個體化。這個觀點值得注意，現在限制BMP臨床普及的主要原因是其高昂的價格。Dahabreh等[32]在對采用自體骨移植治療骨不連的總費用與采用BMP-7治療的總費用進行統計、比較、分析后得出，采用BMP-7治療的總費用較自體骨移植高6.78%，高出的部分主要是由于BMP-7本身的價格所產生的。然而他們認為考慮到BMP-7治療組的住院時間和住院費用更少、骨愈合時間更短、并發癥發生率更低，因此從經濟效用上來說，BMP-7還是值得推崇的。這個觀點得到了Blokhuis等[33]學者的支持。盡管BMP在臨床運用中已經顯示出一些超越自體骨植骨的優勢，但是正如有的學者提出，對于沒有骨缺損或嚴重軟組織損傷的標準長骨骨折，沒有證據其效果優越，在這種情況下其性價比不高。因此，應該清楚的認識到，BMP的適用范圍和適應證還需要進一步摸索。

3.帶血管的骨瓣：在眾多治療手段中，帶血管的骨瓣無疑是一個有效的選擇。它為骨折不愈合部位直接提供帶有血液供應的軟組織及骨骼，從而提高了骨折愈合的幾率。例如：Chang等[34]采用經胸肋骨皮瓣聯合雙鋼板治療肱骨下段骨不連；Kamrani等[35]采用后側前臂骨間骨瓣治療前臂骨不連；Pagnotta等[36]采用橈骨遠端骨間后動脈皮瓣轉移術治療尺、橈骨骨折，以上報告均顯示獲得骨愈合。然而由于帶血管的骨瓣的運用受解剖結構的限制，僅適用于特定部位；再加上該治療方法對手術醫師的皮瓣轉移技術要求比較高，而帶血管的骨瓣從轉移到成活期間患者必須承受一定的痛苦，嚴重影響生活質量，骨瓣在轉移后有發生壞死的可能。因此，該治療方法未能被廣泛采納。

4.骨轉移(Ilizarov技術)：骨轉移技術由Ilizarov在1965年開創，由于該技術具有可將缺損長骨再生的神奇效果，因此被世界各地廣泛采用和研究發展。時至今日，該技術已經成熟運用于臨床中。對于長骨骨不連，骨轉移技術可以提供骨折端的加壓，從而刺激骨折實現愈合。而對于伴隨有軟組織損傷嚴重、骨折端存在深部感染、骨折端接觸面積過小、骨折端硬化等復雜情況的骨不連，骨轉移技術無疑是一個理想而可靠的選擇。可以將不愈合的骨折端做部分截除，在改善軟組織條件、控制感染、增加骨接觸面積后，再進行骨轉移以恢復骨的長度、實現骨折愈合。骨轉移技術在骨不連治療中的成功運用已經被多篇文獻[37-39]在權威雜志中報道，其可靠性毋庸置疑。但是必須注意到，Ilizarov外固定環舒適性不高，會給患者帶來一定生活上的困擾。而且骨轉移治療的周期較長，治療期間本身也有發生血管危象和神經功能異常、針道感染、骨不連或畸形愈合、肢體功能喪失等并發癥的可能。因此，目前骨轉移技術并沒有被廣泛作為骨不連的首選治療方案，但其治療效果確是肯定的。

5.自體骨髓注射：骨髓移植是近年來比較熱門的一項技術，學者們嘗試將其用于全身各部位的治療中，包括骨不連的治療。其原理在于骨髓中包含具有成骨能力的骨祖細胞，能夠促進骨折部位骨質的再生和愈合。而且自體骨髓通過套管針從髂骨取得，具有對患者創傷小、無免疫排斥反應的優點。最近幾年，許多國內外學者[40-45]就自體骨髓注射治療骨不連做出了積極的探索，并發表多篇文獻支持該治療方法，認為它是一種損傷小、副作用少、費用低、效果明顯的理想治療方法。由此可見，對于一些軟組織條件差、患者身體條件不理想的病例，骨髓注射治療的優勢值得肯定。然而，也有文章[46]在肯定其治療效果的同時，提出它的運用必須滿足“骨質缺損不能>5mm”和“骨折端需保持固定的穩定性”這兩個適用條件，而且移植的骨髓必須是“紅骨髓”。這個適用條件值得重視。雖然否定自體骨髓移植治療的文獻并不多見，但該治療的愈合率、適應證等一系列問題還沒有得出明確的答案。因此，在實際臨床運用中，并沒有能夠代替傳統的手術治療方法。

6.其他：除以上幾種手術治療方法外，目前還有富血小板血漿(platelet-richplasma,PRP)、同種異體骨、陶瓷制品[47]、可植入式骨刺激器[48]等技術在臨床中使用和研究。雖然其中一些技術的明確治療效果還有待驗證，但其良好的發展前景卻值得關注。

(三)治療方案的選擇

骨不連的治療原則在于恢復骨折部位生物穩定性和刺激骨質再生長兩個方面。對于骨不連患者，首先需要明確其骨不連的具體原因是出在哪個方面。如果是由于內固定穩定性不夠所導致，那么更換為另一種更穩定的內固定方式，或添加內固定材料以增加穩定性的手術治療就必需進行。而在這次的治療過程中，輔助給予患者植骨、BMP填入或術后電刺激等有創及無創的治療方式協同治療，可以大大提高治療的成功率，進一步促進實現骨折愈合。但如果骨折端穩定性尚保持良好，那么可以考慮先采用無創治療方式來刺激骨折愈合，一旦無效，則采取有創與無創相結合的方式來治療，從而實現骨折愈合。

其次，在具體選擇有創及無創治療方案時，應充分考慮患者的個體情況。患者骨不連的部位、類型、周圍軟組織狀況，基礎疾病、患者的身體及心理狀態、生活環境、經濟情況等都是選擇采用何種治療方案的決定因素之一。但一般來說，作為骨不連治療的“金標準”，自體骨移植仍然是首選的治療方案，其效果肯定，臨床運用成熟。而作為自體骨的替代品，BMP顯示出了優越的效能，在自體骨不足的情況下，BMP與人工骨的混合運用將是不錯的選擇。同種異體骨在骨量不夠的情況下，也是可供選擇的材料之一，但其所存在的免疫排斥反應、占位、不愈合等可能的并發癥限制了其在臨床中的廣泛運用。對于那些骨折周圍軟組織條件較差的患者，帶血管的骨瓣轉移治療往往比單純的植骨治療更為有效，它不但可以解決骨不連的問題，同時還可以進一步修復創面，增加局部區域的血液供應。另外，自體骨髓注射、PRP注射等一些新技術，仍然還處于試驗階段，廣泛的運用于臨床并替代自體骨移植還為時尚早。但無可否認，這些新技術的前景非常值得期待，也許自體骨移植被淘汰只是時間問題。最后，在針對骨不連，特別是復雜的、存在一定骨缺損的、合并存在感染的骨不連的治療中，Ilizarov技術是一項被廣泛的臨床病例所證實的非常有效的治療方法。這項技術應作為常規骨不連治療的方案之一。

此外，TPTD、電刺激、低頻脈沖超聲波、體外沖擊波等一系列無創的骨不連治療手段雖然還不能完全替代有創治療，但是其已經被證明的促進骨質愈合的能力卻仍可起到積極的作用。如果在采取有創治療后，輔助運用無創治療，進一步促進和加速骨折的愈合，受益的還是患者。當前，聯合治療已經漸漸成為一種趨勢。

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(本文編輯：胡桂英)

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650021昆明，云南省第二人民醫院創傷外科

李欣 ，Email：lxing28@163.com

2014-10-10)