抑郁癥的腦神經結構及功能改變*

王 佳 張 磊 袁靖姣 李連玲 劉曉麗韓 明 張仕壯 胡振波 梁淑娟 井西學△

①中國.濰坊醫學院心理學系(山東濰坊) 261053 ②濰坊醫學院醫學影像學系 ③濰坊醫學院附屬醫院 ④濰坊醫學院基礎學院 E-mail:a1028563576@163.com △通訊作者 E-mail:575556145@qq.com

抑郁癥是一類情感障礙或心境障礙的疾病。其發病機制與生物因素密切相關，臨床以“抑郁心境”自我體驗為主要癥狀，是一種常見的重型精神病，通常女性患者多于男性［1］。自19世紀伊始，人們就已經認識到大腦在抑郁癥中發揮的重要作用，如今隨著科技的發展，我們對于抑郁癥的研究更是由之前的臨床觀察轉戰于計算機腦斷層攝影(腦CT)和腦磁共振成像(MRI)等領域，來直接檢驗特定區域腦組織，研究結果也普遍認為，抑郁癥的各種癥狀的出現與某些功能腦區的損害有關。

之所以會專注于抑郁癥腦結構和功能的變化，是因為臨床上發現基底節腦器質性病變的患者往往發生抑郁癥。帕金森病患者約有50%患抑郁癥，尾狀核卒中患者約有90%患抑郁癥，尾狀核側緣萎縮的亨廷頓舞蹈癥患者約有40%患抑郁癥。他們抑郁癥的發病率明顯高于其他部位同等程度損傷的病人。此外，國外專家第一次做的情感障礙MRI 與CT 的研究發現，雙向情感障礙患者第三腦室體積增大且大腦白質密度顯著增加［2］。這似乎表明抑郁癥起因與腦神經結構及其功能的異常存在一定關聯［3-4］。就目前研究結果顯示，抑郁癥患者腦神經結構和功能的這種改變主要集中在前額葉緊密相連的皮質、扣帶回、杏仁核、海馬、基底節和丘腦邊緣系統。

1 腦神經各個結構及功能狀況

1.1 額葉皮質

在抑郁癥腦神經結構和功能的改變研究中，更多關注的是前額葉功能異常。曾有人對抑郁癥、緊張性木僵、頑固性疼痛等患者進行過前額葉切斷術，術后患者消除了伴隨疼痛而來的情緒痛苦和情緒緊張，但卻出現明顯的情感不穩、愛憎顛倒以及智力障礙。預示著抑郁癥的發生與額葉功能性和器質性損害有關。研究發現，單相抑郁癥患者存在前額葉皮質體積縮小，前額葉皮質的活動降低，且均以左側為甚［5］。抑郁癥患者的尸檢結果也顯示，抑郁癥病人前額葉皮質存在神經元體積的丟失和神經元膠質細胞密度顯著縮小的現象［6-7］。與此同時尹秀茹等［8］的研究指出，在老年抑郁癥患者中，不僅前額葉眶回中部白質損傷，且損傷面積與抑郁嚴重程度呈正比，就連緩解后抑郁癥患者的額葉眶回中部體積仍然小于健康對照組。老年抑郁癥患者額葉體積為(220±3.1)ml，正常老年人額葉體積為(250±3.1)ml，(P ＜0.01)。之后Coffey 等［9］用NMR 對43 例重度抑郁癥患者進行研究發現，這些重度抑郁癥者的額葉體積平均要比正常人的小7%左右;而電子掃描結果顯示，抑郁癥嚴重程度與左側額中回葡萄糖代謝比值及血流量呈負相關，顯示左額葉功能異常與抑郁癥發生有關。

針對抑郁癥的腦研究發現，額葉發生部位不同，其相應的功能改變也不同。雖然各種研究報道不盡相同，但比較一致的結論是:①抑郁癥病人雙側前額葉活動減低［10-12］，代謝梯度減少，尤以雙向抑郁癥患者最為嚴重，但兩側前額葉功能的改變并非對等，一般來說病人的優勢側(通常所認為的左側)前額葉活動較右側顯著降低［13-14］;②抑郁癥病人前額葉腹側區和眶區活動異常，但有關功能改變的結論沒有統一定論。

基于腦神經結構的改變，Miller 和Cohen 通過對人及靈長類動物進行長期研究，提出了前額葉功能的假說［15］:情感認知任務的目的表象，在前額葉皮質形成、維持。當前額葉活動異常，就可能導致其功能發生偏頗，對外界傳入的刺激不能進行有目的的、正確的加工，進而失去了刺激其它腦區以實現表象功能的意義。此外，抑郁癥病人在完成獎懲任務時，前額葉腹側區以及眶區功能活動明顯出現異常，所以有學者認為，前額葉腹側區和額葉眶區可能與獎勵、懲罰反射有關［16］。

1.2 前扣帶回

對抑郁癥患者扣帶回代謝的研究，各種報告結論不一。有的報告抑郁癥患者兩側扣帶回代謝率降低;有的報告對失眠剝奪治療的有效的抑郁癥患者，在治療前扣帶回代謝增高，無論如何，這些研究還是揭示了抑郁癥患者扣帶回具有功能障礙。

Ballmaier 等［17］人用體積分析成像研究對老年抑郁癥患者與正常老人進行研究發現，老年抑郁癥組患者前扣帶回雙側灰質體積明顯減少。前扣帶回按照功能可分為兩個區，其中背側/尾側區與認知及高級運動控制有關，在認知過程中，前扣帶回背側和尾部路徑與杏仁情感路徑在扣帶回前部相互整合［18］。如果整合的情感、認知信號與認知相矛盾時，前扣帶回就會自主向其他腦區發出信號，請求調整。根據這一過程，在進行抑郁癥治療時，可通過前扣帶回向前部腦區發出的請求信號來作為治療的反應指標。有學者進一步假設:既然重癥抑郁癥患者存在扣帶－前額葉傳導異常，那么可根據異常部位分為原發扣帶回異常型(前扣帶回不能很好整合信息，所以這類病人體會不到情感與認知的沖突，故缺乏適應)和原發前額葉異常型(前額葉不能對前扣帶回發來的請求信號進行正確處理，導致此類病人始終經受著情感沖突信號的折磨)。

1.3 杏仁核

杏仁核的主要功能與情緒表現有關。當刺激清醒動物的杏仁核，動物出現迷茫、焦慮、恐懼等的“停頓反應”。當下就杏仁核體積的研究結果尚沒有同一定論，有些研究認為杏仁核體積明顯縮小［19-21］，有些研究顯示，體積增大［22-23］，也有研究表明沒有差異［24］。之所以出現這種結果不一的現象，可能與進行研究的抑郁癥病人的病變程度和首發時間有關。腦代謝功能檢查表明，抑郁癥病人的杏仁核局部血流量增加，且糖代謝水平上升，研究還顯示杏仁核代謝活動高低與重度抑郁癥患者的復發頻率呈正相關［25-26］。Ketter 等［15］給患者靜脈注射普魯卡因，發現緩解的抑郁癥患者其杏仁核不易被激活。fMRI 研究也顯示，雙側抑郁癥患者的左側杏仁核功能明顯高于正常對照組［27］。對正常人研究發現，杏仁核在調整皮質感知不愉快刺激的警醒度調節上起著關鍵作用［28-29］。為此，我們不難理解為什么抑郁癥病人情緒過于消極，只因為他們的杏仁核功能活動顯著增加，使得他們更加傾向于放大和加工不愉快的刺激，從而擾亂自身認知，加重抑郁。但就杏仁核的功能在抑郁形成過程中是怎樣變化的，其功能異常是因是果亦或是中間變量，還有待進一步研究。

1.4 海馬

有人進行動物實驗，動物在慢性應激狀態下，其海馬結構體積減少、萎縮，且以左側為甚，灰質密度降低。并發現抑郁癥患者左側海馬體積明顯減少。Amico 等［30］研究顯示，抑郁癥病人雙側海馬區灰質減少，而白質增多。其可能原因是:海馬通過受體與糖皮質激素聯系，當海馬萎縮，突觸數量下降時，就不能調節HPA 軸和糖皮質激素，這樣一來神經可塑性遭到永久性破壞，從而出現腦功能區連接失常，進而出現情感障礙。因而抑郁癥病人糖腎上腺皮質激素水平的改變可能與海馬活動異常有一定關聯。Ebert 用單光子發射計算機掃描(SPECT)研究用睡眠剝奪治療有效的抑郁癥患者，發現治療前患者海馬、旁海馬血液灌注量比對照者顯著增高，而心境改善后，血液灌注量隨之下降［31］。但無論如何，近年的動物實驗證實:海馬在對恐懼的感受、恐懼情感的存儲及固定聯想的形成起著關鍵作用［32］。而海馬出現問題將直接導致情感聯想調節異常也是情感異常的常見表現，故對抑郁癥病人的海馬區進行研究有很大現實意義。海馬像是個中轉站，有大量上傳下達的神經纖維束經過，因此海馬與各個腦區的關系及其它們的連接通路在抑郁中扮演的角色，也是一個值得我們關注的問題。

1.5 皮質下區域:基底節、小腦、丘腦等

有學者提出，心境障礙易患性的增加可能源于基底核內連接的破壞、或基底核與其它腦區尤其是邊緣系統和前額葉皮質之間連接通路的中斷。研究報告也指出，單相抑郁癥患者基底神經節和尾狀核體積減小，尾狀核代謝率降低，活動減弱。Sheline等［33］研究發現情感障礙患者小腦蚓部萎縮率較高，這也許與抑郁癥患者長期運動性遲滯有關。丘腦體積減少，基于抑郁癥患者有快感缺失，動力下降的特點，而下丘腦又有調節愉快反應的功能，故推測抑郁癥患者可能存在下丘腦功能異常。另有研究提示，單相抑郁癥患者可能存在丘腦葡萄糖代謝降低。然而，無論是丘腦還是小腦，雖然體積減少，但是其在休息時均有功能活動加強的趨勢［13］。這與抑郁癥病人的食欲、睡眠以及晝夜節律紊亂等密切相關。

2 不足與展望

到底抑郁癥是腦結構改變的原因還是結果，目前還不清楚。只是有證據表明，一些軀體性疾病如帕金森病、阿爾茨海默癥和中風可能導致與抑郁發作有關的腦結構改變，而且應激可以導致動物模型神經元的損害和結構的改變，這對于人類可能同樣適用，所以我們推測抑郁癥從本質上可能會導致腦結構的改變，進而影響其活動功能。當然，這只是一個未經證實的假說。目前所認為的腦內環路異常與心境異常有著密切的關系，也只是建立在無軀體疾病的原發性抑郁癥病人腦功能研究的基礎上，發現抑郁癥腦功能異常主要集中在前額葉皮質，它是認知和情緒活動的關鍵，與其它腦區和腦內環路有著非常廣泛的聯系［16］。不同類型的抑郁癥患者可能腦結構的改變不同，但為什么會出現相同的癥狀?有哪些腦結構的功能異常必然會導致抑郁，而哪些結構改變又只是伴隨性的?這都是我們下一步要深入研究的。

現在對于抑郁癥腦結構及其功能改變的研究結果不一，原因不外乎以下幾個方面:其一，對于抑郁癥腦結構及功能改變的研究方法不一，既有臨床的差異，又有方法學的差異。此外主要用于腦研究的影像工具在這其中也扮演了重要角色，因為它的分辨率受時空限制，這對于需要精確定位的腦功能研究來說影響很大;其二，所使用的樣本的影響，選擇不同的實驗對象會直接導致結果的差異，包括實驗對象的年齡、何時病發、病程以及嚴重程度等。大多說關于抑郁癥患者腦結構和功能改變的研究應用了早發和晚發的混合性實驗對象，但由于目前可供使用的樣本例數太少，加之特異條件控制不嚴，致使研究結論可信度不高;最后，我們對于抑郁癥腦結構的研究沒有統一的測量規范，我們大多數的研究側重于局部研究，將腦割裂開來測量亞結構，而忽視了腦本身的復合型及各個區域之間的聯系。

抑郁癥腦結構及功能異常仍然是今后抑郁研究的基本問題。現如今不斷發展的自動化組織斷層方法，加之PET、SPECT 和功能磁共振的聯合研究將促使抑郁癥結構與功能模型的進一步發展，可用來檢測體積和功能改變之間的超級結構的相關性。相信隨著檢查技術的進一步提高和心理測驗任務的完善，以后對于抑郁癥腦結構及其功能改變的研究結果會越來越明晰。

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