康萊特注射液聯合旋轉式伽馬刀全腦放療對非小細胞肺癌腦轉移的療效

譚寶利 陜西寶雞市解放軍第三醫院腫瘤科 寶雞 721004

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康萊特注射液聯合旋轉式伽馬刀全腦放療對非小細胞肺癌腦轉移的療效

譚寶利
陜西寶雞市解放軍第三醫院腫瘤科 寶雞 721004

目的 觀察康萊特注射液聯合旋轉式伽馬刀全腦放療施治非小細胞肺癌（NSCLC）腦轉移的近期療效與安全性，包括患者的中位生存期、生存質量及耐受性。方法 56例病理確診為非小細胞型肺癌NSCLC腦轉移瘤患者隨機分為3組，觀察組A（19例）接受伽瑪刀聯合康萊特注射液方案治療。觀察組B（19例）接受伽瑪刀全腦放療聯合康萊特注射液方案治療，對照組C（18例）接受伽瑪刀聯合全腦放療方案治療。結果 觀察組A CR+PR共10例（總有效率52.63％），穩定SD 3例（15.78％），進展PD 6例（31.57％），總疾病控制率（CR+PR+SD）68.42％，中位疾病進展時間8.9個月，中位生存期11.4個月。觀察組B CR+PR共12例（有效率為63.15％），穩定SD 3例（15.78％），進展PD 4例（21.05％），總疾病控制率（CR+ PR+SD）為78.95％。對照組C CR+PR共10例（有效率為52.63％），穩定SD 2例（10.53％），進展PD 6例（31.58％），總疾病控制率（CR+PR+SD）為63.15％。觀察組不良反應主要為消化道反應，對照組不良反應主要為骨髓抑制作用（粒細胞與血小板減少），以及腹瀉、惡心、嘔吐、食欲不振等胃腸道反應。所有患者均可耐受。結論 對于晚期的NSCLC腦轉移瘤患者，康萊特注射液聯合旋轉式伽馬刀全腦放療施治較未使用康萊特注射液施治的方案療效更優且患者耐受性較好，具有較低的血液學毒性，除普遍的消化道不良反應外患者的疾病控制率和生存質量明顯改善，是晚期NSCLC患者較為合適的二線治療方案。

晚期非小細胞肺癌腦轉移；伽瑪刀；康萊特注射液；薏苡仁油；全腦放療

腦轉移瘤（brain metastasis）是晚期腫瘤常見的顱內惡性腫瘤轉移類型，據統計15％～54％的患者后期會發生腦轉移［2］。全腦放療（whole-Brain radiotherapy）是NSCLC腦轉移瘤的傳統治療方式。雖然目前肺癌腦轉移瘤的治療仍未建立統一的標準和規范，但是近年來立體定向放療、旋轉式伽馬刀等新技術以及新型輔助藥物和靶向化療藥物的出現，使得腦轉移瘤的治療也有了新的發展［3］。盡管如此，保持NSCLC腦轉移患者較好生存質量的同時延緩或避免復發、盡可能獲得較長的生存期仍是肺癌腦轉移治療領域的瓶頸。本研究對56例NSCLC腦轉移患者在旋轉式伽馬刀治療的基礎上分別給予康萊特注射液輔助治療和全腦放療，并進一步對治療效果和安全性進行了回顧性分析，康萊特注射液輔助伽瑪刀聯合全腦放療被證實較單純旋轉伽瑪刀聯合放療取得較好療效和更少不良反應，更能有效控制腫瘤局部進展。

1 對象和方法

1.1 研究對象 研究對象為2010-05—2012-10我院初診收治的晚期NSCLC腦轉移瘤患者56例，男30例，女26例；年齡47～73歲，中位年齡60.3歲。所有患者隨機分為3組（觀察組A、B各19例，對照組C 18例），3組患者在性別、年齡等差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者化療前Karnofsky（KPS）評分≥70分；預計生存期＞3個月；研究對象至少有一個可測量病灶，通過影像學上觀察有可測量的病灶且單個腫瘤最大直徑不超過4cm，明確的非小細胞肺癌病理，在治療前均經病理學或細胞學診斷為晚期NSCLC；所有患者心肝腎和血液（含凝血）功能均正常且可評價療效。排除標準包括：30d內有過手術、放化療或者含鉑制劑的治療經歷，以及明顯全身化療禁忌證。

1.2 治療方法 觀察組A給予康萊特注射液緩慢靜滴，200 mL次/d（批準文號：國藥準字Z10970091，生產廠家：浙江康萊特藥業有限公司）。同時接受伽瑪刀治療12～25Gy；觀察組B接受伽瑪刀全腦放療聯合康萊特注射液方案治療，其中伽瑪刀治療12～25Gy后接著給予全腦放療30Gy（2Gy× 5d/周），對照組C（18例）接受伽瑪刀聯合全腦放療方案治療，3組均為3周1個療程，2療程后評價并記錄3組NSCLC腦轉移患者的療效、預后生存情況和不良反應。3組患者服藥期間可給予鎮痛、營養支持等對癥處理，出現疾病進展或不能耐受的不良反應時停用。

1.3 療效與毒性評價 治療2周期后進行影像學檢查評價近期臨床療效，評價按WHO/RECIST實體瘤評價標準［3］判定，以CT/MRI影像學資料（病灶可測量最大直徑變化總和）為評定標準，分為完全緩解（CR）：病灶完全消失超過1個月；部分緩解（PR）：腫瘤縮小一半以上，多病灶時兩個最大垂直徑乘積之和減少50％以上；穩定（SD）：腫瘤縮小不及50％或增大未超過1/4體積；進展（PD）：腫瘤增大超過1/4體積或出現新增病灶。總有效率為CR+PR，總疾病控制率（RR）為CR+PR+SD。不良反應按采用美國NCI毒性反應評價標準（NCI-CTC3.0版）評價標準進行評價。

1.4 隨訪資料 隨訪終止日期為2013-09-30，隨訪方式為電話隨訪。

1.5 統計學方法 數據以SPSS 13.0統計軟件進行統計處理，采用卡方檢驗，生存率采用Kaplan-Meier方法計算，生存率顯著性檢驗采用log-rank法進行，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

56例患者均按計劃完成了康萊特注射液輔助旋轉式伽馬刀全腦放療，筆者在2013-09-30前通過電話完成了對所有患者的回訪。具體結果見表1。

表1 康萊特注射液輔助旋轉式伽馬刀全腦放療的療效比較

56例患者均順利按計劃完成治療，觀察到的骨髓抑制作用包括粒細胞減少、貧血、血小板減少，主要消化道不良反應包括腹瀉，惡心，嘔吐，食欲不振等。觀察組B比A、C 2組的胃腸道不良反應均輕微（P＜0.05）觀察組A與對照組C各有1例發生輕度肝功能損害，所有患者出現的不良反應均可耐受，所有患者均未出現皮膚不良反應與嚴重的心、腎損害，且無治療相關性死亡。見表2。

表2 康萊特注射液輔助旋轉式伽馬刀全腦放療的療效比較（n）

3 討論

近年來隨著工業化的進程，空氣與環境污染的日益加重，特別是霧霾天氣對呼吸系統的損害，肺癌發病率的逐年上升［4］。非小細胞肺癌最常見的并發癥便是腦部轉移（brain metastases from，NSCLC），據不完全統計，在轉移性腦腫瘤中有15％～30％來源于NSCLC患者［5］。大多數非小細胞肺癌患者確診時已屬晚期，NSCLC腦轉移的診斷率也伴隨著CT、MRI等先進影像診療技術的進步呈現出明顯增高的趨勢，但III～IV期NSCLC腦轉移患者治療方案仍存在許多爭議。盡管，近些年的腫瘤治療的熱點轉移到分子靶向治療層面，如何合理治療肺癌腦轉移以期能延長患者的生存期、改善生存質量、緩解癥狀已成為腫瘤治療領域的研究熱點。部分學者認為NSCLC腦轉移應在全身治療的基礎上，徹底清除原發灶，也有學者認為應該以姑息治療為主［6］。近些年來手術切除一直是腦轉移瘤的治療方法，隨著醫療結束的發展放射治療在腦轉移瘤治療上有了更加長足的進展，如全腦放療控制預防腦膜瘤生長，伽馬刀定向治療，均對腦轉移瘤的效果理想。腦轉移瘤病人的病情是多樣的，不同的患者選擇治療方法也各異。目前針對性的治療主要有以下三種方式，化學治療、立體定向放射外科治療、手術放療化療相結合治療和中西醫結合治療等方式。大量研究證實血腦屏障在NSCLC腦轉移后即遭到破壞，化療藥物可穿透血腦屏障進入腦內，因此許多學者主張在NSCLC腦轉移的治療中采用化療為主、結合放療的方法［7］。

小劑量、多次全腦外放療適合顱內腫瘤較多時，特別是腦內彌散性轉移時或可能有多發潛在病灶時，而且總體費用低。但是在全腦放療的同時正常腦組織幾乎收到和腫瘤一樣的照射劑量，不良反應大，而且一般患者只能做一個療程（3 000～4 000cGy）。即使腫瘤復發，也不能再進行全腦放療。而立體定向放射外科治療（SRS）特別是腦部伽瑪刀在臨床上的應用，可達到外科手術的相同控制率，為腦轉移癌治療提供了一種更理想的方法，高強度γ射線可以使病灶迅速破壞、溶解、消退，使病人免受開顱之痛苦。特別是病人有多個病灶時，伽瑪刀+全腦外放療已經成為廣泛使用的治療方案。中西醫結合治療為NSCLC腦轉移患者提供了一種更優的選擇，特別是近年來，中醫中藥在肺癌腦轉移治療的過程中取得可喜成就。我國自行研制的抗癌新藥康萊特注射液是以注射用薏苡仁油為主要成分，能益氣養陰、消癰散結，配合放化療有一定的增效作用，特別是對中晚期肺癌患者具有一定的抗惡病原和止痛作用，可抑制多種腫瘤細胞的生長［8］。

縱觀本實驗的臨床數據，觀察組B的臨床有效率、中位生存時間與1a生存率優于觀察組A與對照組C。分析原因可能是康萊特注射液能配合旋轉式伽馬刀全腦放療，有一定的增效作用，有研究表明，康萊特注射液可劑量依賴性的誘導腫瘤細胞凋亡，通過作用于腫瘤細胞的G2/M期，防止其進入下一細胞周期，誘導腫瘤細胞凋亡［9］。康萊特還可以抑制腫瘤細胞增殖，其抑制作用具有時間、劑量依賴關系，機制是通過抑制下游cyclin D1、cyclin E表達阻止細胞進入S期［10］。同時，也有研究表明康萊特注射液在殺滅腫瘤細胞的同時，對機體的免疫器官及免疫功能具有保護作用［11］。因此使用康萊特注射液輔助旋轉式伽馬刀全腦放療能更加有效的提高全腦放療與腦部伽瑪刀的敏感性與針對性，對延長患者的中位生存期和生存率可能起到重要作用。2組患者的不良反應集中在不同方面，且與文獻報道的基本一致，如粒細胞下降和貧血對照組高于觀察組，這可能與全腦放療與腦部伽瑪刀對患者造血功能的影響有關。

本研究表明，康萊特注射液輔助旋轉式伽馬刀全腦放療的組合在中晚期NSCLC腦轉移患者這一人群中具有良好的臨床效果。觀察組B患者對放療耐受性良好，大多數骨髓抑制作用較輕（I級和II級為主）。以上實驗我們取得較好臨床成果，但由于樣本量有限，因此我們謹慎的得出以下結論，康萊特注射液輔助旋轉式伽馬刀全腦放療治療NSCLC腦轉移患者有較好的臨床效果且不良反應輕微，有望在NSCLC腦轉移患者的治療中發揮重要作用，今后需要進一步的在臨床實踐中摸索、觀察和總結。

［1］許亞萍，馬勝林.非小細胞肺癌腦轉移治療現狀［J］.中國肺癌雜志，2008，10（3）：259-262.

［2］Shepherd F A，Dancey J，Ramlau R，et al.Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy［J］.Journal of Clinical Oncology，2000，18（10）：2 095-2 103.

［3］Burt M，Wronski M，Arbit E，et al.Resection of brain metastases from non-small-cell lung carcinoma.Results of therapy.Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Thoracic Surgical Staff［J］.The Journal of thoracic and cardiovascular surgery，1992，103（3）：399-410.

［4］Andrews DW，Scott CB，Sperduto PW，et al.Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases：phase III results of the RTOG 9508randomised trial［J］.The Lancet，2004，363（9 422）：1 665-1 678.

［5］徐振曄，鄭展.中醫藥分階段防治惡性腫瘤術后復發轉移優化方案探討［J］.中西醫結合學報，2007，5（1）：5-10.

［6］王燕，王穎，王彬，等.吉非替尼治療非小細胞肺癌腦轉移的初步結果［J］.中國肺癌雜志，2006，9（5）：447-451.

［7］陳麗昆，徐光川.COAPC方案聯合腦部放射治療非小細胞肺癌腦轉移［J］.癌癥：英文版，2003，22（4）：407-410.

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［9］劉嘉湘，廖美琳，嚴德鈞，等.康萊特注射液治療原發性肺癌Ⅱ期臨床總結［J］.中藥新藥與臨床藥理，1995，6（4）：17-22.

［10］李大鵬.康萊特注射液抗癌作用機理研究進展［J］.中藥新藥與臨床藥理，2001，12（2）：122-124.

［11］王云杰，黃立軍，張志培，等 .康萊特注射液治療原發性肺癌的臨床研究［J］.現代腫瘤醫學，2006，14（1）：36-37.

（收稿2014-11-29）

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1673-5110（2015）21-0115-02