簡述藥品風險的規制手段

徐蓉，邵明立

(1.中國藥科大學院國際醫藥商學院，南京 210009；2.上海交通大學藥學院，上海 200240)

簡述藥品風險的規制手段

徐蓉1，2，邵明立1

(1.中國藥科大學院國際醫藥商學院，南京 210009；2.上海交通大學藥學院，上海 200240)

藥品風險來源的多樣性決定風險規制復雜性。該文在探討藥品風險來源的基礎上，從政府規制角度概述藥品風險規制手段，希望從傳統政府監管到現代風險治理的轉變，運用多種手段對抗藥品風險，提高藥品安全保障水平。

藥品安全； 風險規制；規制手段

所謂風險，指特定時間內某種特定危害發生的可能性或者某種行為引發特定危害的可能性，它是對潛在的未來可能發生損害的一種估計和預測。因此，不確定性是風險的實質特點。這一特點既源于風險事件本身的不確定性，也源于人們對風險影響的理解和把握的不確定性。因此，對于風險管理，從識別、評價到治理，每一個環節都是客觀事實與主觀價值判斷的綜合[1]。正是由于風險的不確定性，使其與現實存在的危險不同，更凸顯治理難度。藥品領域正是這樣的典型高風險領域，其風險來源多樣性決定治理的復雜性，更需要以政府( 規制機構)為主導，采取行動規避或降低風險，來保證民眾的安全。風險規制的根本目的就是杜絕或降低風險發生概率，保障民眾生命的安全[2]。

1 藥品風險的來源

根據藥品風險的來源，可以分為以下4大類型。①已知的不良反應，包括可避免和不可避免的不良反應；②藥品或藥械的使用錯誤；③藥品缺陷；④其他不確定因素。可避免的已知不良反應、藥品或藥械的使用錯誤以及產品缺陷所導致的不良事件可以預防。嚴重的損傷或死亡則是由不可避免的已知不良反應或其他不確定因素所導致[3]。見圖1。

1.1 已知不良反應 服用藥品后，患者所經歷的藥物與體內相互作用導致的風險。這些藥物的不良反應通常都已經被確定，也會在其藥品說明書中標注可能出現的風險。在產品的研發和上市前的審查過程中，生產企業和藥品監督管理機構專注于識別和了解這一大類的風險。經批準后，生產企業也要在其藥品說明書中描述已知的不良反應及避免或降低的措施。如果上市后出現其他不良反應，生產企業還將修改說明書和標簽信息來反映可能出現的不良反應。

圖1 藥品風險的來源示意圖

1.1.1 可避免的不良反應 一些已知的不良反應是可以預見和避免的。為了避免已知的不良反應，醫生應當選擇最好的治療方案和規劃，并采取適當的風險管理措施。可避免的不良反應包括已知的藥物相互作用，劑量不當導致的不良反應等。對于這種類型的風險，現有的管理措施是提供必要的信息給使用者，以保證產品的安全性。

1.1.2 不可避免的不良反應 在許多情況下，已知的不良反應是不可避免的，即使正確和合理使用藥物，仍有風險發生的可能性。在這種情況下，仔細監測患者的用藥情況顯得尤為重要。

1.2 藥品或藥械的使用錯誤 藥品或藥械的使用錯誤包括不正確的藥品給藥方式，不正確的操作或藥械放置方式等。同時，用藥適宜性方面也可能產生錯誤，如未考慮藥物之間及藥物與食物之間的相互作用，以及患者變態反應史、疾病史及臨床癥狀等。還有因易混淆的藥品商品名而導致的藥品分發錯誤，服用過劑量的藥品等，都會引起差錯。每年有大量傷亡是由于藥品或器械的使用錯誤而產生的。這樣的差錯不能完全預防，但是能通過系統干預使差錯最小化，比如通過專家組織的參與鑒定來減少此類差錯的發生。

在藥品上市前復審過程中，規制機構應通過評估產品設計和包裝，重審產品名稱，評估產品標簽、劑量，修改說明書來減少藥物錯投和器械錯誤的風險。藥品上市后，應采取更加積極的方式來減少這些錯誤。例如出版藥品安全警報、公共健康報告、指南、手冊和其他教育信息。

1.3 藥品缺陷 藥品缺陷是導致藥品風險的一個重要來源，主要有制造缺陷、設計缺陷、說明缺陷等。一旦缺陷存在，將對藥品的質量帶來嚴重的威脅。作為藥品監督管理機構，其重要職責就是規范并監督產品質量，使得與產品缺陷相關的風險得以有效控制。

制造缺陷是指藥品在制造過程中基于制造或生產過程中的因素，如藥品受到污染、成分錯誤、包裝不良導致品質惡化、沒有完善的控制和檢驗手段或工藝流程出現差錯，致使藥品不具有應有的質量，存在人為因素的風險。設計缺陷是指藥品在設計上具有不合理的危險，依此設計制造時，存在當時未預期的不安全性，有致生命損害的可能。藥品設計缺陷就是生產藥品所執行的藥品標準由于技術水平的局限和內容修訂的不及時而導致藥品具有不合理危險，屬于發展風險的范疇。藥品說明缺陷是指藥品在流通領域，藥品提供者未能清楚地告知使用者應當注意的使用方法，對藥品危險性沒有做出必要的、充分的說明、警告或指導，從而對藥品使用者構成不合理危險[4]。

1.4 其他不確定性 鑒于科學和醫學知識的現有水平，要了解藥品的所有風險是不可能的。這就使得某些藥品的安全風險無法以現有技術探知或者克服，造成現實中的局限，只能在將來的實踐中以科學自身的發展來突破。這種不能預見也不能改善的不合理危險包括以下幾種類型。

1.4.1 未知的不良反應 未知的不良反應很難在藥品上市之前識別，因此被界定為潛在風險。一些非常罕見、嚴重或致命的不良反應可能在上市后才被發覺。這類源于未知的不良反應往往容易導致嚴重的不良反應，也更容易引起廣泛關注。當這種嚴重不良事件發生時，會引發民眾對監管機構上市前審核過程的質疑。

1.4.2 長期影響 這種不確定性與長期使用藥品有關。某些藥品在長期使用后，可能導致病死率上升或其他嚴重的長期損害。往往與復雜的用藥歷史和藥品的累積效應有關，需要長期觀察和分析。

1.4.3 超適應證范圍使用的影響 市場上銷售的藥品有時被用來治療在臨床研究期間沒有研究的病況(即標示外使用)。當產品用于超適應證范圍治療時，通常在收益和風險上有更大的不確定性。意想不到的不良事件可能發生在使用期間。

1.4.4 未研究人群的影響 一些人群(如兒童、孕婦)可能在上市前未作研究。在上市后往往會帶來意料之外的不確定性風險。

2 藥品風險的規制手段

從藥品風險的來源看，風險是無處不在的，既有來自于藥品本身的自然風險，也有來自于人為的風險。在技術層面上，風險治理依賴于現代化的技術手段進行風險評估，無疑對藥品風險的降低起到良好作用。而在社會規制層面上，還應從頂層設計入手，實現從傳統政府監管到現代風險治理的轉變，運用多種手段對抗藥品風險，提高藥品安全保障水平。

2.1 政府干預 政府主管部門作為藥品風險監管的負責部門，從藥品的研發到上市，全過程均以直接介入的方式和各種手段減少、減輕和控制風險。在藥品上市前，通過藥品注冊行政審批與技術審評建立藥品生產準入制度；在藥品研發、生產、流通各環節嚴格推行各種與藥品安全相關的認證制度，以確保藥品的質量安全；在藥品上市后，又推行藥品不良反應監測制度以控制和降低藥品風險。

除此以外，新的風險管理理念也要求管理機構從傳統的被動應急模式向主動防范模式轉變，建立風險分析框架[5]，特別是風險評估重心的下移和風險管理關口的前移，以充分調動各利益相關方積極性。同時，管理機構還應采用更有效的風險溝通方式，對于專家的風險評估結果和政府的風險管理決策讓不同利益相關者知曉和參與，并通過多種渠道讓更多民眾關注安全用藥，方能增加各利益相關者風險責任意識。

此外，技術依托和支撐是確保藥品安全的重要保障。如政府主管部門組織藥品標準的制訂和完善，有利于改善風險規制的質量和提高規制效率；積極推行執業藥師資格準入制度，以確保藥品安全規制專業化隊伍建設的順利進行等。

2.2 法律約束 在我國現行法律制度下，對于因藥品質量問題造成損害的藥品風險，刑法規定有明確的刑罰制裁，如制售假劣藥觸犯刑法的情形；行政法上也有明確的行政處罰措施，主要體現在《中華人民共和國藥品管理法》和《中華人民共和國藥品管理法實施條例》中的相關規定；民事責任則主要適用侵權責任法的有關歸責原則進行產品責任的認定，以保障因藥品質量問題造成損害的合理賠償。

在藥品法律責任中最為特殊的問題在于因發展風險而導致損害的情形[6]。發展風險屬于不可預知的風險，在法律責任的追究上，涉及眾多復雜問題和價值判斷，因而產生不同的見解。其中是否允許發展危險作為抗辯事由，是各國立法的重要考慮因素。我國目前的《產品質量法》規定發展風險抗辯免責，該法同樣適用于藥品責任。但在許多國家，對藥品責任則強調了嚴格責任，即藥品生產者應對藥品缺陷造成的傷害負責，而不論是否存在過失或過錯。例如德國《藥事法》與《商品責任法》相比較，《商品責任法》中規定商品制造者以流通當時科技知識狀態不足以發現瑕疵而免責。而《藥事法》則相反，認為藥物制造者仍需對發展風險所致損害承擔責任，就這點來說《藥事法》的保障性要優于《商品責任法》。

由此可見，為了更好的保護消費者和控制藥物風險，制藥企業承擔無過錯責任應是立法之趨。

2.3 私域里的自我規制 自我規制，即社會主體在法律框架下或基于社會規范對自身的經濟活動進行自律規范。這里的社會主體，既可以是私人企業，也可以是非政府組織[7]。德國法學者對自我規制定義如下：“自我規制是個人或團體本于基本權主體之地位，在行駛自由權、追求私益的同時，亦志愿性肩負起實現公共目的之責任”。其屬于規制對象自身內部自律行為[8]，它與政府規制互為補充，相互支持，不可或缺。

這種自律行為有可能來源于道德和利他的規范及價值，也有可能是單純的自利——基于擔心財產損失、可能的民事或刑事訴訟及政府的處罰或限制性行動等。在藥品安全領域，利用自我規制手段來達到風險控制的目的，不失為一種有效的方式。

2.3.1 企業的自我規制 企業的自我規制，是指企業自覺遵從強制性法律規制或采取自愿性的藥品安全認證規制行為。包括兩層含義，一是企業遵照法律法規的要求，通過加強生產的質量檢測、控制和監督。對藥品的安全性進行自主檢驗和控制；二是企業基于利益的考慮，在自愿的基礎上設立或遵照更嚴格的生產標準和準則，實施自我監控、自我審查和自我糾正[9]。

在藥品的風險管理中，企業的自我規制之所以得以適用，在于符合兩項重要條件：①企業對藥品所涉及的風險和技術充分了解；②企業意識到藥品風險的潛在責任重大，從而迫使其自身負責任地減少風險。

2.3.2 行業許可和證明 這里的行業許可和證明并非指政府或官方的許可與證明，而是作為“私域里自我規制”的從業許可或資格證明，即行業協會或其他自治組織的許可或證明。如各級藥學會、醫藥行業協會等，基于共識在其行業領域和職責范圍內制定和修訂的行業標準，并為各相關企業所遵守和執行。

2.4 保險制度 保險是處理風險最古老的方法之一。由于科技水平的局限，藥品自研發之日起就伴隨著風險的發生。針對藥品的不良反應，許多國家都建立起了藥品的救濟保險制度，強制醫藥企業向保險公司投保藥品不良反應險種或要求制藥企業參加這方面的基金會，以共同承擔藥品不良反應的賠償。瑞典等國家則采取藥物保險制度，對因藥物造成的所有損害，均實施救濟。主要模式是由瑞典的藥物保險協會代表所有在瑞典從事藥品生產或進口的制藥企業利益，以集體保險與保險公司簽訂合約。發生藥害時，由保險公司代替協會成員承擔賠償責任，保險費用則由協會成員企業共同承擔。日本等國家則采取藥品不良反應救濟制度，適用于正當使用合法藥品所產生的不良反應的救濟補償。救濟基金來源于藥品生產企業每年所繳納的一定征收金和政府補助[10]。

保險制度的存在可以將藥品生產企業從解決藥品風險糾紛中解脫出來，投入更多精力在藥品研發和改進藥品質量，同時又可以使藥品不良反應受害者得到積極補償以緩解矛盾。

我國尚待建立藥品救濟保險制度，曾有試點的“嚴重藥品不良反應綜合保險”，但未能得到制藥企業響應，最終落寞收場。究其原因，還是缺乏政府政策法規的支持以及技術層面的保障。藥品的風險規制和管理是一個復雜的問題，只有將各種規制手段綜合運用，才能起到良好的風險管理效果。

[1] 尼克·皮金，羅杰·E·卡斯帕森，保羅·斯洛維奇.風險的社會放大[M]// 譚宏凱，譯.北京：中國勞動社會保障出版社，2010：5.

[2] 劉恒.論風險規制中的知情權[J].暨南學報(哲學社會科學版),2013,35(5):2-14.

[3] U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration. Communicating risks and benefits[R].1999.

[4] 王明珠.我國藥品安全風險管理研究[D].沈陽：沈陽藥科大學，2008：46-48 .

[5] 胡穎廉.構建中國藥品安全風險治理體系[J].北京科技大學學報(社會科學版)，2014, 30 (3):98-102.

[6] 焦艷玲.論藥品責任的發展風險抗辯[J].中國藥房，2011,22(25):2314-2316.

[7] 金自寧.風險規制與行政法[M]. 北京：法律出版社,2012：5.

[8] 朱秋蓉.自我規制的行政法淺析[J].法制與社會,2011,(1):28-29.

[9] 譚珊穎.企業食品安全自我規制機制探討——基于實證的分析[J].學術論壇，2007,(7):90-95.

[10] 游春，周俊所.藥品不良反應保險救濟機制研究[J].衛生經濟研究,2011,(2):13-15.

DOI 10.3870/j.issn.1004-0781.2015.10.044

《醫藥導報》臨床藥學實踐案例有獎征文通知

為了進一步提高臨床藥師理論知識和臨床實踐技能，加強臨床藥師的溝通與交流，推進臨床合理用藥，《醫藥導報》從2011年起，率先開設了“臨床藥師交流園地”欄目，每期刊登臨床藥學類論文2～5篇，受到了廣大讀者青睞。為更好地辦好該欄目，經研究決定，從2015年1月起開展臨床藥學實踐案例有獎征文活動，對2015年1—12月收到的“臨床藥師交流園地”欄目的臨床藥學實踐案例優秀論文進行獎勵。現將有關事項通知如下。

1 征文內容

①總體要求：臨床藥師參與各科典型病例藥學服務過程，促進合理用藥的病例分析。案例分析需要明確體現藥師作用。②根據患者病情(癥狀、體征、實驗室檢查結果等)、血藥濃度監測結果、患者個人基因型檢測結果等技術手段制定個體化用藥方案。③藥物治療過程中出現不良反應案例分析、因果關系判斷以及藥師參與救治過程。④從藥物相互作用角度出發，藥師為臨床與患者提供的藥學服務，并有明確的循證依據。⑤利用藥動學的相關知識和技術，為臨床個體化用藥提供設計方案的案例。⑥利用循證醫學的手段，為制定臨床藥物治療提供科學依據。⑦對患者用藥的長期隨訪、大樣本病例的調查研究。

2 征文要求

未公開發表的論文均可作為本次征文稿件，來稿要求請參考《<醫藥導報>投稿須知》(具體體例可參考《醫藥導報》2015年第1期第116～120頁《1 例急性胰腺炎并發酒精戒斷綜合征患者的藥學監護》格式)。論文請通過《醫藥導報》網站(www.yydbzz.com或者www.yydb.cn)在線投稿，并請在論文首頁右上角注明“有獎征文”，來稿一律不退，請自留底稿。征文經有關專家審閱通過后，均可在《醫藥導報》(中國藥理學會主辦，中國科技論文統計源期刊，北京大學圖書館《中文核心期刊要目總覽》中文核心期刊)正刊或增刊上發表。征文截止時間：2015年12月31日。

3 征文評獎辦法

由《醫藥導報》編輯部組織有關專家對所刊登征文進行公開、公正的評審。獎項設置為：特等獎論文1篇，獎金5 000元；一等獎論文2篇，每篇獎金4 000元；二等獎論文3篇，每篇獎金3 000元；三等獎6篇，每篇獎金1 000元。編輯部地址：武漢市解放大道1095號同濟醫院《醫藥導報》編輯部，郵編：430030，電話：027-83643083，027-83663559，027-83666619(fax)，E-mail：yydbzz@163.com。網址：www.yydbzz.com或者www.yydb.cn。

《醫藥導報》編輯部

2014-10-10

2015-05-19

徐蓉(1979-)，女，江蘇南通人，博士， 研究方向：藥事管理與法規。電話： 021-34204737，E-mail: xurong@sjtu.edu.cn。

邵明立(1951-)，男，山東濟南人，教授， 博士生導師，研究方向：國家藥物政策研究。

R951

C

1004-0781(2015)10-1408-03