致瀉性大腸桿菌的流行特征及耐藥現狀研究

摘要：致瀉性大腸桿菌（DEC）為常見的一種細菌性腹瀉病原菌，主要包括腸聚集性大腸桿菌（EAEC）腸出血性大腸桿菌（EHEC）侵襲性大腸桿菌（EIEC）、產腸毒素型大腸桿菌（ETEC）、腸致病性大腸桿菌（EPEC），還有近期研究發現的腸產志賀樣毒素、侵襲力較強的大腸桿菌（ESIES）。以嬰幼兒中發生DEC感染率較高。近年來，在成人人群中的腹瀉患者DEC檢出率有所增高，成為部分地區細菌性腹瀉的主要致病菌，治療難度較大，耐藥情況較為嚴重，臨床上受到高度的重視與關注。

關鍵詞：致瀉性大腸桿菌；細菌性腹瀉；耐藥性

細菌性腹瀉已經是全球性的一種常見傳染性疾病，據不完全統計，每年全球由于腹瀉疾病導致死亡的人數高達2500萬左右[1]，以食物、水源等污染導致的腹瀉病較為常見，呈現出區域暴發的特點，尤其以嬰幼兒、兒童、老年人及免疫功能低下的人群易感，易導致嚴重的并發癥甚至死亡。本文針對我國及其他國家的致瀉性大腸桿菌的流行特征及耐藥的現狀、研究進展等方面進行綜述如下。

1 致瀉性大腸桿菌的流行特征

相關研究曾在2006年以前對我國不同地區的腹瀉患者進行DEC的檢測與整理分析，結果顯示[2]，不同年齡段、不同地區因素下，人群中DEC的檢出率是存在一定差異的，具體可見表1，由表格中統計顯示出以福建和山東的檢出率最高，分別為27.38%和15.54%，而浙江、湖南、黑龍江、廣東、北京、山西、遼寧等地的檢出率不高，范圍在0.57～3.78%左右。國外相關報道中也有指出[3]，DEC的分布較為廣泛，居于首位的是尼日利亞，檢出率高達51.33%，我國與日本也是檢出率較高的國家，日本的DEC檢出率也高達7.3%，可見DEC不但發生率較高，還有地域性、爆發性等一定流行病學特點。

目前，我國大部分的地區的腹瀉都以ETEC為主，EPEC的比例次之，在26.4～79.9%范圍內，而在尼日利亞的報道中則顯示[4]，其地區以EHEC與EAEC的檢出率相對較高，在18～23%范圍內，而ETEC、EPEC、EIEC的DEC檢出率和正常對照組相比差異不顯著；在過去較多對旅行者發生腹瀉進行致病菌檢驗的報道中指出[5]，以ETEC多見，占6.15%，關于芬蘭針對旅行者進行主要致病菌檢驗的報道中指出[6]，以EPEC感染為主，占26.0%，對比過去所報道的ETEC檢出率明顯提高，均提示不同區域DEC中病原菌的種類檢出率也存在一定差異。另外，相關研究對DEC的檢測的人群不同年齡段的檢出率進行統計學分析，發現5歲以內的嬰幼兒檢出率見高，是腹瀉發生的高危人群，提示我國致瀉性大腸桿菌發生率以嬰幼兒腹瀉常見，其總檢出率在5～25%范圍內，且大多數地區的病原菌檢出率為EPEC較高。在1994年，我國著名學者徐建國等人發現了一種新型的致瀉性大腸桿菌，后被命名為腸產志賀樣毒素、侵襲力較強的大腸桿菌（ESIES），經實驗表明[7]，此致病菌在臨床標本中的分離陽性率較高。后來也有學者發現，ESIEC的腹瀉患者的陽性檢出率中占36.52%比例，對比傳統的EIEC、EPEC、ETEC和EHEC致病菌類型檢出率要高，尤其在食品中的檢出陽性率最高，在所有抽檢對象中占9.2%。

2 致瀉性大腸桿菌的耐藥現狀分析

2.1關于致瀉性大腸桿菌的耐藥現狀 近年來，抗生素在臨床上廣泛的應用，以及家庭自主購藥，抗生素的濫用，導致了目前細菌對不同的抗生素有不同程度的耐藥情況出現。傳統上使用的喹諾酮類與第三代頭孢菌素類藥物對于治療致瀉性大腸桿菌較為敏感，但近年來相關研究中指出[8]，此二類藥物也產生了一定的耐藥情況，針對青霉素類、四環素及磺胺類藥物的耐藥性最高，高達72.4%～78.1%，其次是左氧氟沙星與環丙沙星，耐藥性在65.7%～66.7%，而傳統上較為敏感的第三代頭孢菌素與頭孢唑林、哌拉西林，其耐藥性也升高至44%～48%，基本上僅對于亞胺培南等碳青霉烯類抗生素還具有較高的敏感性。另外，不同國家與不同地區間的統計結果間存在一定差異，在河南的一項試驗中指出，此地區的腹瀉患者對頭孢哌酮/舒巴坦的敏感性超過96%，對奈替米星的敏感性超過87.1%，對第三代頭孢菌素的敏感性超過74%，對頭孢唑林的敏感性也有70.97%，但對左氧氟沙星與環丙沙星的敏感性卻在40%以下。近年來，還有報道中指出，我國各類型DEC腹瀉患者對復方磺胺甲嗯唑、哌拉西林、氨芐西林的耐藥性均對比國外的DEC腹瀉患者耐藥性要高，比如日本統計的DEC腹瀉患者大多數對喹諾酮類與第三代頭孢菌素的敏感性較高，耐藥性分別為10.0%與3.7%，印度的相關報道中統計則顯示EPEC致病原的DEC腹瀉患者對復方磺胺甲嗯唑、氨芐西林耐藥性較高，分別為54.3%與45.7%，而對于喹諾酮類與第三代頭孢菌素的敏感性較高。因此，上述統計結果也顯示出我國目前抗生素耐藥的形勢較為嚴峻，建議臨床需要對細菌耐藥的機制進行深入探究，尋找出耐藥菌株的產生機制，對新藥的開發和有效控制抗生素濫用，做到合理用藥有積極的臨床意義。

2.2耐藥機制研究分析

2.2.1產生鈍化酶與水解酶 通過在體內產生出紅霉素類鈍化酶、氨基糖苷類滅活酶、各種的β-內酰胺酶等，經過磷酸化、水解乙酰化、修飾等作用下對抗生素的活性進行破壞[8]。相關研究中指出[8]，第三代頭孢菌素對DEC耐藥主要機制是通過產生出超廣譜β-內酰胺酶ESBLs，對含氧亞氨基的β-內酰胺類引起水解導致其活性被破壞。目前較多研究中均指出[9]，DEC產ESBLs在臨床上較為常見，耐藥株占10%～30%左右。經過大量研究顯示，此類耐藥基因是在轉座子的位置上，較容易在不同種類或同種類的細菌間發生傳播，導致耐藥性進一步擴散。

2.2.2基因突變導致藥物的作用靶位發生結構改變 此機制主要通過拓撲異構酶II（包括拓撲異構酶與ⅣDNA解旋酶）發生基因突變[10]，引起拓撲異構酶的結構發生改變，降低其與藥物的結合，產生耐藥現象，此機制主要見于DEC對喹諾酮類藥物發生特異性耐藥，另外，在相同機制下，也會導致蛋白PBP發生基因突變[11]，降低與青霉素、β-內酰胺類藥物的結合能力，導致耐藥發生。

2.2.3改變了細胞膜的通透性 細胞外膜的三種主要膜孔蛋白包括OmpC、OmpA和OmpF[12]。通過抗生素壓力作用，會導致膜孔蛋白的通道變為狹窄，并對MarA、rIlicF、SoxRs等調控基因導致其異常表達，對OmpF蛋白的合成機制進行阻礙，最終導致抗生素進入細胞難度增大或完全無法進入[13]，使之出現耐藥性，此機制主要見于DEC對喹諾酮類藥物耐藥。

2.2.3增強主動外排的功能 主動外排泵系統主要的是AcrB-AcrA-Tol系統，對SoxRs、marA、acrR等調控基因會導致基因突變[14]，引起此系統出現過量表達現象，形成細胞多重耐藥的表型，導致耐藥性發生。

3 結論

針對上述DEC的流行病學特征及耐藥現狀的研究，顯示目前不同血清型的DEC對于不同的抗生素種類間耐藥性存在差異，需要根據致瀉性大腸桿菌毒力基因及檢測方法研究進展[15]，針對其不同的耐藥現狀，結合藥敏試驗合理選用抗生素，并需要加強對DEC的致病菌分布特點及其耐性情況的變化進行動態監測，及時進行統計與總結，為臨床防治DEC和避免耐藥、合理選用抗生素提供出可靠、客觀的參考依據。

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