NK細胞與初發2型糖尿病患者的關系

摘要：2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）是一種最常見的內分泌代謝疾病，具有遺傳易感性，多在環境因素的觸發下發病。研究發現，T2DM現已成為繼腫瘤和心腦血管病之后，威脅人類健康和生命的第三大非傳染性疾病。但是目前為止，關于T2DM的具體發病機制目前還不明確。有研究提出T2DM的發病機制與長期慢性炎癥有關，這些炎癥來自于天然免疫系統的異常[1，2]，但是具體機制目前還不明了。本課題研究NK細胞與新發2型糖尿病的關系。

關鍵詞：2型糖尿??；NK細胞；IFN-γ；CD107a

1 2型糖尿病

糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。長期存在的高血糖，可導致眼、腎、心臟、血管、神經等組織的慢性損害、功能障礙。糖尿病主要包括1型糖尿?。═ype 1 Diabetes Mellitus，T1DM）、2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）、妊娠糖尿病及其他特殊類型糖尿病，臨床上以T1DM及T2DM最為常見。T1DM 是主要由于某些環境因子觸發了機體慢性自身免疫反應，將胰島抗原錯誤地提呈給輔助性T 細胞，產生胰島 β 細胞抗體，直接攻擊胰島 β 細胞，最終導致高血糖[3]。T2DM則 以胰島素抵抗伴胰島β 細胞功能障礙為主，從而導致血糖升高。有研究發現T1DM 患者的胰島周圍有 CD4﹢CD8﹢T 細胞以及自然殺傷（Natural Killer， NK） 細胞浸潤。而T2DM 的病因相對復雜，是多種致病因素共同作用的結果。目前一些研究觀點認為，在T2DM 的發病機制中，可能有免疫反應和炎癥的參與，而炎癥反應又可能與天然免疫的激活有關[4，5]，但是具體機制尚不完全明確。

2 NK細胞及其表面受體研究

2.1 NK細胞 NK細胞是骨髓源性淋巴細胞群，大部分以顆粒狀態存在，它存在于人體的外周血中（占外周血淋巴細胞的15%），同時在肝臟、胎盤、腹膜腔內也有一些NK細胞。人類和嚙齒動物的NK細胞表面表達的分子不同，但是它們有許多共同的功能和特點，比如，它們在防御惡性腫瘤和微生物感染方面起著重要作用，還可參與器官移植排斥反應及調節造血。最近的研究提出，NK細胞除具有上述作用外，還在誘導和驅使適應性免疫應答方面起著重要作用。NK細胞可由相關的一些促炎因子激活，如1型干擾素（IFNs）和IL-12。NK細胞活化后產生細胞毒性并分泌一些細胞因子，進而誘導靶細胞的凋亡。NK細胞誘導靶細胞的凋亡途徑有很多種，比如分泌穿孔素/粒酶等毒性物質和通過發出腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導信號來殺傷靶細胞，還可以通過快速分泌細胞因子（IFN-γ、TNF-α、TNF-β）和趨化因子（受NK細胞活化后的調節，由正常T細胞表達及分泌的蛋白，是巨噬細胞炎性蛋白1家族成員）來殺傷靶細胞。因此，NK細胞在免疫調節上發揮著非常重要的功能。NK細胞與T淋巴細胞及B淋巴細胞功能及其表現形式又有所不同，它活化后的數量像克隆似的表達顯著增多。NK細胞在抵抗微生物感染和調節免疫反應起著非常重要的作用，這可能是其參與天然免疫的原因。NK細胞數量與功能的調節是通過其表面的活化性受體與抑制性受體識別其相應配體來完成的，它的調節穩定對于預防糖尿病和其它一些免疫系統疾病是非常必要的。

2.2 NK細胞表面活化性受體 NK細胞表面活化性受體包括天然細胞毒性受體（natural cytotoxicity receptors，NCRs）和C型凝集素樣受體（NKG2D），表面活化性受體能促進NK細胞的活化。NCRs包括NKp30、NKp44、NKp46，NKp30、NKp46在所有成熟的NK細胞表面均可表達，而NKp44只有在激活的NK細胞表面表達。其中的NKp46被認為是NK細胞最特異的表面標志，即使一些細胞不具有細胞毒性及不能分泌白介素-22（IL-22）也同樣被認為是NK細胞，就是因為這些細胞表面表達NKp46。NKG2D是一種Ⅱ 型跨膜糖蛋白，編碼NKG2D基因復合體位于人類第12 號染色體上，它不僅表達于所有NK細胞表面，還可以表達于淋巴細胞表面，如CD8+T細胞。NKG2D在NK細胞免疫監視方面起著關鍵性作用，當機體在應激、感染、腫瘤狀態時，通過識別靶細胞上的不同配體而發揮作用。

2.3 NK細胞表面抑制性受體 NK細胞具有細胞毒作用，不僅作用于異常細胞還可以作用于自身細胞，但是機體是如何保護正常細胞免受殺傷呢？機體通過正常細胞表面的HLA-I類分子與NK細胞表面的抑制性受體結合，抑制NK細胞對自身細胞的殺傷作用，從而保護正常細胞免受殺傷。NK細胞表面的抑制性受體包括免疫球蛋白樣受體（killer immunoglobulin-like receptors，KIR）家族，如KIR3DL1（NKB1），還有凝集素樣異源二聚體，CD94-NKG2A受體等。它們共同抑制NK細胞對靶細胞的細胞毒作用。

3 2型糖尿病與免疫

天然免疫和適應性免疫是機體免疫的兩大組成部分。天然免疫是機體抵抗外界入侵的第一道防線，參與天然免疫反應的細胞主要有NK細胞、抗原遞呈B細胞、巨噬細胞、樹突細胞等，其中NK細胞起了關鍵作用。天然免疫系統發揮免疫作用主要是通過誘導一些介導炎癥和急性期反應的細胞因子的表達來實現的。先前有研究提出T2DM的發病機制與長期慢性炎癥有關，而且這些炎癥來自于天然免疫系統的異常[1，2]。目前比較明確的是，胰島素受體信號受抑制是炎癥和應激介導的胰島素抵抗的關鍵原因。天然免疫系統激活后促使機體發生各種各樣的炎癥反應，這些炎癥反應在抵抗外源微生物入侵、化學和物理損傷、組織修復，維持機體穩態起重要作用。天然免疫系統作為\"急性時相反應\"，當外源病原體或某一飲食因素威脅機體時即刻啟動，它的激活可以通過檢測模式識別受體如TLR-4來實現。當外源病原體被TLR-4識別并綁定后則使巨噬細胞釋放促炎因子，比如TNF-α、IL-1β、IL-6。這些促炎因子可直接增強脂肪細胞、肌肉細胞和肝臟細胞的胰島素抵抗。此外，活化的巨噬細胞還可以促使其它因子的合成和釋放，這些細胞因子可以下調主要的合成代謝，包括胰島素信號的傳導，重要的是它還可以介導脂肪細胞的胰島素抵抗。最后，這些過程促使胰島素平衡系統破壞，導致機體處于血糖水平調節受損狀態，最終進展為糖尿病。除此之外，這些促炎因子可以促使急性時相炎性蛋白的合成，如C反應蛋白（CRP）和血清淀粉酶A。促炎因子和急性炎癥反應作為\"炎癥反應網\"在T2DM發病初期起著重要的作用，與疾病的進展有關。

許多研究還證實炎癥因子在調節胰島素作用、血糖平衡和T2DM方面起作用。與正常人相比，T2DM患者的危險因子有肥胖、高甘油三酯血癥和低高密度脂蛋白，這些因素都使血清中促炎因子水平升高導致急性炎癥反應。而且，這些炎癥因子水平的提高與T2DM的進展及其并發癥有關[1]。

4 T2 DM和免疫系統激活的因果關系

按照目前的研究，我們已知T2 DM 存在低度的、慢性炎癥反應。然而， 免疫系統的激活是T2 DM 的原因還是結果？ 這一直是爭論的焦點問題。一種觀點認為，是代謝紊亂在前，進而激活了免疫系統，最終導致體內各種炎性因子的水平升高，另外一種觀點則認為免疫系統激活在前，進而導致機體出現代謝紊亂，最終導致T 2DM。雖然，至今為止還不能明確此因果關系，但是，有一些研究結果還是支持免疫系統的激活在前，T2 DM 發生在后，即免疫機制可能參與了T2DM的發病。

還有研究顯示，當機體血糖相同時，檢測血循環中的炎性介質水平，結果顯示T2 DM 患者明顯高于T1 DM 患者，而T1 DM 患者與健康人群間無明顯差異。這提示僅僅血糖水平的升高尚不足以解釋T2 DM 人群炎性介質水平升高的原因。其次，通過對T 2DM 患者免疫系統的激活與發病病程的分析發現，在T2DM 發生前的數年，已經存在免疫系統的激活，即低度的慢性炎癥反應已存在于糖耐量異常的人群中，并能預測數年后T 2DM 的發生。此外，關于糖尿病易感基因的研究也更好的證明了T2DM與免疫激活之間的關系。一些關于炎癥因子的等位基因的研究，如TNF- α、TNF- β、TG F-β、CR P等，表明這些等位基因與T2DM 及其相關的代謝綜合征有關，可能參與了T2DM的發生、發展，從而得出NK細胞與2型糖尿病密切相關。盡管很多研究都表明NK細胞參與了2型糖尿病的發病，但是其在2型糖尿病的發病機制中的作用還尚不明確。因此，進一步研究NK細胞在新發2型糖尿病患者中的作用，可早期發現糖尿病、及時干預治療，降低死亡率，具有非常重的臨床意義。

參考文獻：

[1]Pickup JC，Matttock MB，Chusney GD，et al.NIDDM as a disease of the innate immune system：association of acute phase reactants and Interleukin-6 with metabolic syndrome Xs[J]. Diabetologia ，1997，40： 1286-1292.

[2]Pickup JC，Crook MA.Is Type II diabetes mellitus a disease of the innate immune systems[J]. Diabetologia，1998，41：1241-1248.

[3]TischR，McDevitt H.Insulin-dependent diabetes mellituss[J].Cell，1996，85， 291-297.

編輯/哈濤