載脂蛋白A1、B100與肝硬化研究進展

摘要：脂蛋白中的蛋白部分稱為載脂蛋白，在脂蛋白代謝中發(fā)揮重要的生理作用。檢查肝硬化患者血清ApoA1及ApoB100用以判斷肝硬化病理生理變化以及與肝功能狀態(tài)的相關(guān)性已受到業(yè)界的廣泛關(guān)注，并為治療肝硬化提供了新的思路。

關(guān)鍵詞：肝硬化；載脂蛋白A1；載脂蛋白B100；脂蛋白代謝

肝硬化（hepatic cirrhosis）為目前臨床上較為常見的一種慢性肝病，其主要病因為長期或者反復(fù)作用引發(fā)的彌漫性肝損害。目前，我國臨床上出現(xiàn)較為廣泛的為肝炎后肝硬化，部分為酒精性肝硬化與血吸蟲性肝硬化。從病理學(xué)上講，肝硬化主要是因為肝細(xì)胞出現(xiàn)壞死，殘存的肝細(xì)胞出現(xiàn)結(jié)節(jié)性再生，而結(jié)締組織出現(xiàn)與纖維出現(xiàn)，從而導(dǎo)致肝小葉結(jié)構(gòu)受到破壞，肝臟逐漸呈現(xiàn)變形，進而發(fā)展為硬化，最終成為肝硬化。在臨床上，肝硬化早期是沒有明顯的癥狀的，因此很多患者都錯過了最佳治療時間，而后期肝硬化則主要以肝功能出現(xiàn)損害跟門脈高壓，并對周期臟器形成累及，晚期肝硬化常常伴隨上消化道出血、癌變、繼發(fā)感染等并發(fā)癥。肝臟是脂質(zhì)和脂蛋白代謝的重要器官，多原因引起的肝臟功能損傷都伴有脂蛋白合成及代謝異常。載脂蛋白主要分為：apoA1、apoB100、apoC、apoD及apoE 5種[1]。

載脂蛋白（apoA1）：載脂蛋白A1（ApoA1）主要是在肝臟內(nèi)及腸內(nèi)合成，是高密度脂蛋白的主要組成部分，主要功能是將機體內(nèi)過多的膽固醇運回肝內(nèi)降解，活化卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶，使膽固醇轉(zhuǎn)化為膽固醇脂。ApoA1基因定位于第一號染色體長臂2區(qū)，基因長1863bp，含有三個內(nèi)含子，含有四個外顯子。

載脂蛋白（apoB100）：載脂蛋白B100（ApoB100）主要由肝臟合成，肝臟發(fā)生病變時，合成減少，血清中ApoB100水平明顯降低。ApoB100基因定位于2號染色體p23→pter區(qū)，是由非翻譯區(qū)、編碼區(qū)、TAA終止密碼子和一個3，端的非翻譯區(qū)組成。

脂蛋白的代謝：脂蛋白代謝屬于血液當(dāng)中脂質(zhì)的一種運輸形式，會和細(xì)胞膜受體進行結(jié)合，然后進入細(xì)胞內(nèi)代謝。脂蛋白可以分為內(nèi)源性和外源性兩種脂質(zhì)代謝的形式，都是把肝臟作為代謝中心，參與代謝的關(guān)鍵酶有兩種：卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶（LCAT）以及脂蛋白脂肪酶（LPL），蛋白只有一種：膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）。

1外源性脂質(zhì)的代謝

由食物中可以獲得的脂質(zhì)，以甘油三酯（triglyceride，TG）為主，經(jīng)過胰腺分泌的脂肪酶（Lipase）的水解作用在腸道內(nèi)轉(zhuǎn)化為游離的甘油一酯（MG）和脂肪酸（FFA），通過腸道粘膜的吸收作用進入細(xì)胞，重組形成TG和磷脂。重新生成的TG和微量的磷酯、膽固醇、ApoAI以及ApoB重新組成大分子物質(zhì)乳糜微粒（CM），在淋巴管內(nèi)進行再集中作用后轉(zhuǎn)移到胸導(dǎo)管然后參與血液循環(huán)。CM從高密度脂蛋白（HDL）中轉(zhuǎn)化獲取ApoE以及ApoC，從而在血液中進一步轉(zhuǎn)化為成熟型的CM。CM中的TG在LPL的水解作用下轉(zhuǎn)化為FFA和甘油一酯，經(jīng)細(xì)胞攝取作用后進行利用或著是貯存。CM在LPL的作用下，轉(zhuǎn)化后的殘留物統(tǒng)稱為CM殘粒，會伴隨血液循環(huán)入肝臟進而被迅速代謝。CM是在食物中獲得的外源性脂質(zhì)參與末梢組織循環(huán)的載體物質(zhì)。

2內(nèi)源性脂質(zhì)的代謝

2.1低密度脂蛋白（LDL）以及極低密度脂蛋白（VLDL）的代謝 脂質(zhì)主要在在肝臟進行代謝和合成。由體內(nèi)合成的ApoB100以及內(nèi)源性TG等物質(zhì)經(jīng)過肝臟的作用合成大分子物質(zhì)VLDL進入血液循環(huán)。內(nèi)源性脂質(zhì)在末梢組織中運輸?shù)妮d體為VLDL。

血液中含有豐富的TG脂蛋白，如CM、VLDL；此類物質(zhì)的代謝途徑一致。CM在LPL的作用下，含有的TG經(jīng)水解作用后轉(zhuǎn)化為殘粒，與ApoE受體進行結(jié)合進入細(xì)胞內(nèi)代謝。和CM一樣，VLDL含有的TG經(jīng)LPL水解作用后在血液中生成FFA供末梢組織利用。VLDL含有的TG被水解喪失后，其會轉(zhuǎn)化成殘粒（IDL）。IDL經(jīng)2條途徑進行代謝：一是直接與肝臟中的ApoE受體進行結(jié)合進入肝臟細(xì)胞內(nèi)代謝；二是經(jīng)肝臟細(xì)胞作用后再經(jīng)肝酯酶（HTGL）的作用轉(zhuǎn)化為以游離膽固醇和ApoB100為主要成份的LDL，與末梢組織中的ApoB LDL的受體結(jié)合在細(xì)胞內(nèi)代謝。

2.2高密度脂蛋白（HDL）的代謝 HDL屬于HDL中的一種小型顆粒，含有膽固醇、磷脂和ApoA1，在小腸和肝合成，是未分化成熟的HDLn。HDL中的CM以及VLDL顆粒，在LDL的作用下，內(nèi)部TG被分解，由此獲取表層磷脂并與ApoA1結(jié)合產(chǎn)生新的園盤狀HDL；再經(jīng)末梢組織的細(xì)胞膜獲取FC，與之結(jié)合后在LCAT的作用下（以ApoA1為條件），轉(zhuǎn)化成膽固醇酯（CE）進入HDL內(nèi)部轉(zhuǎn)化成成熟的HDL3，此后LCAT對細(xì)胞膜中的FC進行作用，產(chǎn)生的CE進入細(xì)胞內(nèi)部，轉(zhuǎn)化為含有豐富的CE的球型HDL2，其中經(jīng)肝受體的攝取作用吸收一部分；另一部分HDL2經(jīng)過CETP的介導(dǎo)作用，和LDL以及VLDL交換CE，同時進行TG的轉(zhuǎn)運，以LDL和VLDL的形式在肝臟內(nèi)吸收，最終讓末梢組織內(nèi)的FC運輸?shù)礁闻K中以實現(xiàn)膽固醇的逆轉(zhuǎn)運作用。HDL2 含有的TG在肝HTGL的作用吸收，轉(zhuǎn)化成HDL3， 這個HDL2 與HDL3的相互轉(zhuǎn)化過程，讓HDL在逆轉(zhuǎn)運作用中實現(xiàn)再利用，避免了肝臟外部細(xì)胞吸收過多的LDL，防止了動脈粥樣硬化的發(fā)生[4，5]。

載脂蛋白ApoA1及ApoB100與肝硬化機制：①肝硬化患者肝細(xì)胞腫脹、變性、壞死，細(xì)胞器受損可致肝臟合成ApoA1、ApoB100的能力下降。②肝臟功能受到損害時，ApoA1的前體發(fā)生轉(zhuǎn)化作用，減少ApoA1轉(zhuǎn)移酶的生成并降低了其活性，所以，血清ApoA1水平明顯下降。③載脂蛋白的轉(zhuǎn)運功能發(fā)生障礙導(dǎo)致肝硬化，同時減少肝粘蛋白的合成量，進而減少ApoA1的結(jié)合，導(dǎo)致ApoA1的轉(zhuǎn)運發(fā)生障礙。④腸道的合成功能發(fā)生障礙也會造成肝硬化，門靜脈壓力升高導(dǎo)致腸癖血的發(fā)生，降低了腸道中ApoA1以及ApoB100的合成能力。⑤肝硬化發(fā)生時損傷細(xì)胞膜上的脂蛋白受體的功能，造成ApoB100降解的減少 [2] ，血清中ApoB100的降低較少與此有著密切的關(guān)系。⑥體內(nèi)激素的水平發(fā)生變化，如胰島素、胰高血糖素以及甲狀腺素的變化，降低了血脂和載脂蛋白合成，增加了其降解；降低甲狀腺激素的水平。甲狀腺激素能夠?qū)Ω闻K產(chǎn)生刺作用合成ApoA1和ApoB100，肝硬化后甲狀腺激素的水平降低，說明肝硬化與體內(nèi)激素水平有關(guān)。⑦其他因素如機體營養(yǎng)不良、貧血以及低蛋白血癥等都是減少載脂蛋白合成的關(guān)鍵因素[3]。

ApoA1和ApoB100是由肝臟和小腸合成，其中肝臟是主要合成場所，肝硬化提示肝功能進入失代償期，提示肝細(xì)胞損害已達到一定程度。肝臟合成轉(zhuǎn)運ApoA1與ApoB100能力進一步下降。測定ApoA1及ApoB100水平，能反映肝功能受損及肝硬化情況。

3結(jié)論與展望

血清HDL的載脂蛋白以ApoA1為主，其主要的作機制為對卵磷脂膽固醇轉(zhuǎn)酰酶的激活作用。LDL的載脂蛋白以ApoB100為主，在甘油三酯和內(nèi)源性膽固醇的運輸以及LDL的代謝中發(fā)揮了重要作用。在脂類的分解、合成、消化、吸收以及運輸?shù)却x過程中肝臟具有重要的作用，當(dāng)肝臟細(xì)胞受到損傷的時候，血清脂類物質(zhì)發(fā)生某些量的變化，根據(jù)前文提到的載脂蛋白與肝硬化的機制，ApoA1及ApoB100水平降低。載脂蛋白在結(jié)合脂質(zhì)、轉(zhuǎn)運脂質(zhì)、脂蛋白的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)上具有重要的作用，并且可以對脂蛋白的代謝途徑中的關(guān)鍵酶活性進行調(diào)節(jié)，大部分的ApoA1在肝臟細(xì)胞內(nèi)合成，若果肝臟細(xì)胞發(fā)生實質(zhì)性的損傷，其對ApoA1的合成能力就會降低。因為ApoA1在HDL合成對卵磷脂膽固醇轉(zhuǎn)酰酶的具有激活作用，所以當(dāng)肝臟受到損傷時，造成ApoA1降低，HDL也會降低。而幾乎全部的ApoB100均在肝臟細(xì)胞中合成，LDL的載脂蛋白以ApoB100為主，在甘油三酯和內(nèi)源性膽固醇的運輸以及LDL的代謝中發(fā)揮了重要作用。因此在肝臟受到損傷時， ApoB100降低，其LDL也會下降。總之，肝硬化患者的肝臟長期、反復(fù)、廣泛的肝細(xì)胞炎性病變壞死、組織增生，出現(xiàn)代償性功能障礙，使得肝細(xì)胞合成、轉(zhuǎn)化、分泌ApoA1及ApoB100不能正常進行，導(dǎo)致ApoA1及ApoB100水平異常。

ApoA1和apoB100的降低同肝硬化、肝功能受損相關(guān)，是反映肝功能狀態(tài)的指標(biāo)。測定ApoA1及ApoB100能較好地反映各型肝病對載脂蛋白合成與代謝情況。各種類型肝病的ApoA1及ApoB100變化不同，升降情況也不同。血清ApoA1及ApoB100用以判斷肝硬化病理生理變化以及與肝功能狀態(tài)對治療肝硬化具有實用價值。

參考文獻：

[1] 陳祖森， 梁興.肝硬化患者血脂的變化[J].臨床肝膽病學(xué)雜志，2005，2 l（1）：3 4-35.

[2] 曾民德， 蕭樹東. 肝臟與內(nèi)分泌[M] . 北京： 人民衛(wèi)生出版社， 1997，119、126～ 127.

[3] 高鼎良.肝硬化患者血清載脂蛋白AP o A I 和AP o B 與Chi ld 分級關(guān)系的研究[J].中華消化雜志， 1996， 19 （3） ：2 12.

[4] 王俊軍.封小美.張春妮 乳糜微粒和極低密度脂蛋白代謝殘粒與動脈粥樣硬化關(guān)系的研究進展[J].中國動脈硬化雜志， 2003， （S1）， pp.681-684CNKI.

[5] 夏志，許飛，黃濤.運動與脂蛋白代謝的關(guān)系[J].首都體育學(xué)院學(xué)報，2006，（04），pp.66-70CNKI.

[6] 陳樹填，林章禮，吳偉聰.載脂蛋白A1與B100檢測在肝炎后肝硬化并發(fā)門脈高壓患者中的臨床意義，1006-6233（2008）04-0462-03.

編輯/許言