內皮素系統(tǒng)與骨轉移性癌痛

摘要：目的 探究內皮素系統(tǒng)與骨轉移性癌痛之間關系，進一步深入研究骨轉移性癌痛的形成機制，為內皮素受體拮抗劑在疼痛領域的應用提供新思路。方法 檢索 2000～2013年國內外醫(yī)學期刊中內皮素與骨轉移性癌痛的研究資料，綜述內皮素與骨轉移癌性疼痛之間關系。 結果 內皮素與骨轉移性癌痛之間存在相關性。結論 內皮素受體拮抗劑可能成為控制骨轉移性癌痛的新藥。

關鍵詞：內皮素； 骨轉移 ； 癌痛 ； 爆發(fā)痛

近年來，惡性腫瘤發(fā)病率持續(xù)上升。世界衛(wèi)生組織報告顯示，2008年全世界約有1270萬癌癥新增患者。2010～2020年，預計每年將新增1500萬癌癥患者。由于現(xiàn)有治療措施的局限性，中晚期腫瘤患者多伴隨有中重度疼痛，其中約75%的患者疼痛未能得到有效控制。這些患者中40%～50%為中度疼痛，25%～30%是重度疼痛[1]。由此可見，癌性疼痛已嚴重影響到患者的生活質量。

骨轉移性癌痛是腫瘤相關疼痛中最常見的一種， 通常被患者描述為深部組織疼痛并伴有燒灼感和刺痛。惡性腫瘤骨轉移也被認為是癌癥引起疼痛最常見的原因之一。隨著對腫瘤研究的不斷深入。發(fā)現(xiàn)ET -1與骨腫瘤疼痛的發(fā)生密切相關。動物研究顯示，在小鼠后足掌內注射ET-1可以誘發(fā)熱痛覺過敏和疼痛防御反應。使用ET受體拮抗劑可以逆轉熱痛覺過敏，減輕疼痛。在骨癌痛模型中，使用ET-1受體拮抗劑可以阻斷痛覺過敏，提示ET-1可能參與了骨癌痛過程[2]。Quang等[3]的最近研究顯示，ETA受體拮抗劑影響腫瘤生長的微環(huán)境，通過調節(jié)機體內阿片肽的釋放，影響其與受體的作用，減輕癌癥疼痛。

1 內皮素及其受體

內皮素是一種從血管內皮細胞培養(yǎng)液中分離純化的小分子生物活性肽，是目前所知最強效的內源性血管收縮劑。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)內皮素家族主要包括 3 種異構體，分別是 ET-1、ET-2、ET-3，其中ET-1 的生物學效應最強。內皮素前體在內肽酶作用下，裂解成38個氨基酸的大內皮素-l，大內皮素-1再經(jīng)過內皮素轉化酶的作用，生成具有生物活性的內皮素-l，內皮素轉化酶是內皮素-l產(chǎn)生的限速酶。ET-1對靜脈的收縮強度是動脈收縮強度的 3～10 倍，其強大的縮血管活性，使其在維持血管張力中起到了重要作用。但是內皮素需要通過與內皮素受體結合，才能表達其生物學作用。

ET受體屬G蛋白耦聯(lián)家族，已證實至少存在3 種 ET 受體：ETA受體、ETB受體和 ETC 受體[4]。ETA受體或 ETB受體廣泛分布在體內各種組織和細胞中，在腫瘤組織中，兩者的數(shù)量分別或者總和比正常組織中多。在很多人類腫瘤如卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、膀胱癌、喉癌、卡波西肉瘤、子宮內膜癌等惡性腫瘤中，ET的濃度和受體數(shù)量遠高于正常組織[5]。

2 骨轉移性癌痛

隨著疼痛研究的深入。人們發(fā)現(xiàn)，骨轉移性癌痛有兩種表現(xiàn)類型：一種是持續(xù)性的基礎性疼痛（background pain，BGP）；一種是在持續(xù)基礎性疼痛上突然出現(xiàn)的短暫而劇烈的疼痛，被稱作爆發(fā)痛（breakthrough pain，BTP）。持續(xù)性痛通常為原發(fā)或轉移性骨癌的首發(fā)癥狀，但隨著疾病進展很快惡化出現(xiàn)爆發(fā)痛[6]。爆發(fā)痛的臨床特征為快速發(fā)作、疼痛嚴重、持續(xù)時間短、1 d中多次發(fā)作。爆發(fā)痛的發(fā)病率也是不容小覷的。北歐一項多中心研究調查了 320 例癌痛患者，有83%癌痛患者存在BTP。BTP不僅對患者本身，而且對社會也有重要的消極影響。疼痛簡明評估量表提示，與非BTP患者相比，疼痛對于BTP患者的運動、情緒、行走能力、工作能力、社會關系、睡眠和娛樂等有為更消極的影響。

2.1骨癌痛產(chǎn)生的可能機制 癌痛是一種機制獨特而復雜的慢性疼痛，隨著腫瘤的生長和骨質的破壞，病灶中與腫瘤相關的因子不斷釋放，在腫瘤局部構成復雜而獨特的微環(huán)境，持續(xù)激活并敏化支配骨組織的傷害性感受器。隨著臨床骨癌痛不斷發(fā)展，炎性反應、神經(jīng)受損及其他生理組織結構的變化損傷等病理改變，增加劇烈的疼痛的發(fā)生。

2.1.1腫瘤對外周神經(jīng)的直接作用 腫瘤發(fā)展到后期，腫瘤本身的直接作用包括局部壓力增大，壓迫鄰近組織結構如支配骨和骨膜的感覺神經(jīng)， 并侵蝕破壞感覺神經(jīng)末梢。

2.1.2外周敏化 腫瘤組織能釋放一系列生長因子、細胞因子和化學因子，通過致敏外周傷害性感受器或直接激活初級傳入神經(jīng)元上的特異受體而發(fā)揮作用， 導致癌痛的產(chǎn)生和維持。在骨癌痛動物模型中， 患側破骨細胞大量增殖并分泌生物活性物質造成骨質破壞。同時鄰近組織微環(huán)境呈酸性， 氫離子激活初級感覺神經(jīng)元上的酸敏感性離子通道，從而引起外周痛覺過敏。

2.1.3中樞敏化 初級感覺神經(jīng)元異常興奮使脊髓背根神經(jīng)節(jié) （ DRG）內的膠質細胞等合成、釋放新的遞質如ET - 1或對原有的遞質如 P物質 （SP）、SP受體 （ SPR）等進行調節(jié)。這些神經(jīng)化學改變可使脊髓對痛覺信息應答增強， 產(chǎn)生中樞敏化。

2.1.4骨溶解 對骨轉移患者骨代謝的臨床分析表明腫瘤所致骨質破壞 （骨溶解 ）與骨癌痛的發(fā)生密切相關[7]。破骨細胞的過度活躍是骨癌痛發(fā)生的前提， 其傳導網(wǎng)絡極其復雜， RANKL-RANK - OPG 調節(jié)軸是其分化和活化的主要調節(jié)形式。動物模型的研究證實， 腫瘤刺激破骨細胞，引起骨溶解和骨形成的失衡， 產(chǎn)生明顯的骨質破壞， 而且其破壞程度與痛行為、 DRG的神經(jīng)化學改變呈正相關。

3 ET-1在骨轉移性癌痛中的作用

3.1 ET-1在腫瘤中的作用 ①促進腫瘤細胞分裂增殖 ：ET-1 與其受體結合后，激活幾個相互獨立又彼此聯(lián)系的效應通路，激活促有絲分裂途徑，通過非配體依賴性酪氨酸激酶受體的自身磷酸化作用介導細胞的增殖；②抑制腫瘤細胞凋亡：腫瘤細胞增殖與凋亡的不平衡是導致其發(fā)生發(fā)展的重要因素，ET 可通過作用于 Fas/Fasl 系統(tǒng)抑制細胞凋亡[8]；③促進腫瘤轉移：Chiao 等[9]研究證實，ET-1 為一種成骨細絲分裂原，可刺激成骨性轉移，致成骨性損害，并可抑制破骨細胞的活性。

3.2 ET-1產(chǎn)生骨轉移性癌痛 惡性腫瘤細胞能分泌多種細胞因子，其中許多腫瘤細胞系可產(chǎn)生ET-1 ，ET-1通過兩種受體亞型介導ETA、ETB產(chǎn)生疼痛。Wacnik 等[10]在研究跟骨癌痛模型中發(fā)現(xiàn)小鼠使用辣椒素后出現(xiàn)痛覺過敏。離體實驗發(fā)現(xiàn)纖維肉瘤細胞能分泌 ET-1 ， 傷害性感受被增強，刺激了初級傳入纖維從而加劇疼痛 [11]。觀察到痛敏后對腫瘤部位進行組織學分析，結果顯示既未見軸突增大也無大量的中性粒細胞和淋巴細胞，這表明痛敏不是由炎癥或神經(jīng)壓迫所致，而是神經(jīng)介質如肽類物質 ET-1 的釋放。

3.3 ET-1增強骨轉移性癌痛 外源性ET-1能增強病理性觸痛，促進了炎性疼痛的發(fā)生。脊髓神經(jīng)化學變化、細胞重塑的細胞和分子機制腫瘤細胞通過釋放各種因子導致初級感覺神經(jīng)元異常興奮，異常興奮的神經(jīng)元不斷地向上一級中樞脊髓背角神經(jīng)元發(fā)放神經(jīng)沖動。同時，異常的神經(jīng)沖動導致背根神經(jīng)節(jié)（DRG）內的膠質細胞等合成釋放新的神經(jīng)遞質如ET-1對遞質進行調制，從而對神經(jīng)信息在脊髓背角的整合產(chǎn)生重要影響。從而增強了疼痛。

4 內皮素拮抗劑在腫瘤中的應用

ABT-627的2期臨床試驗進一步顯示[12]，ABT-627可以延緩腫瘤發(fā)展，表明ABT-627具有臨床抗腫瘤和抑制癌痛的作用，維持生存質量[13]。鼻咽癌細胞株表達ETAR mRNA，并能分泌ET-1。ABT-627應用于ETAR陽性鼻咽癌的靶向治療中能夠抑制鼻咽癌細胞株的自發(fā)性生長，并能夠抑制鼻咽癌細胞株的肺轉移。

綜上所述，隨著醫(yī)學及生物技術的不斷發(fā)展，醫(yī)學工作者不斷深入對癌性疼痛與內皮素系統(tǒng)間關系的認識研究，合理應用內皮素受體阻斷劑抑制或者終止癌性疼痛，可能是未來疼痛治療新的思路及途徑之一。

參考文獻：

[1]Christo， P.J. and D. Mazloomdoost， Cancer pain and analgesia[J]. Ann N Y Acad Sci，2008， 1138：278-298.

[2]Schmidt， B.L.Peripheral endothelin A receptor antagonism attenuates carcinoma-induced pain[J]. Eur J Pain， 2007，11（4）： 406-414.

[3]Quang， P N. and B L. Schmidt， Endothelin-A receptor antagonism attenuates carcinoma-induced pain through opioids in mice[J]. J Pain， 2010，11（7）： 663-671.

[4]De Mey， J.G..ETA-receptor antagonists or allosteric modulators[J]. Trends Pharmacol Sci， 2011，32（6）：345-351.

[5]Kopetz， E.S.， J.B. Nelson and M.A. Carducci， Endothelin-1 as a target for therapeutic intervention in prostate cancer[J]. Invest New Drugs， 2002，20（2）： 173-182.

[6]Brede， E.M.Breakthrough pain in cancer patients[J]. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther， 2011，46（2）： 104-110.

[7]Clohisy， D.R. and P.W. Mantyh， Bone cancer pain[J].Cancer，2003，97（3 Suppl）： 866-873.

[8]Menendez， L.Nociceptive reaction and thermal hyperalgesia induced by local ET-1 in mice： a behavioral and Fos study[J]. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol， 2003，367（1）： 28-34.

[9]Chiao， J.W.Endothelin-1 from prostate cancer cells is enhanced by bone contact which blocks osteoclastic bone resorption[J]. Br J Cancer， 2000，83（3）： 360-365.

[10]Wacnik P W.Functional interactions between tumor and peripheral nerve： morphology， algogen identification， and behavioral characterization of a new murine model of cancer pain[J]. J Neurosci， 2001，21（23）：9355-9366.

[11]Davar， G.Behavioral signs of acute pain produced by application of endothelin-1 to rat sciatic nerve[J]. Neuroreport， 1998，9（10）： 2279-2283.

[12]Russo， A.Anti-endothelin drugs in solid tumors[J]. Expert Opin Emerg Drugs，2010，15（1）： 27-40.

[13]Lassiter， L.K. and M.A. Carducci， Endothelin receptor antagonists in the treatment of prostate cancer[J]. Semin Oncol， 2003，30（5）： 678-688.

編輯/王海靜