腫瘤標志物概述

1 腫瘤標志物的概念

腫瘤標志物（TM）僅存在于胚胎組織中，或在腫瘤組織中的含量大大超過在正常組織里的含量，它是腫瘤細胞本身所產生的或者是由機體對腫瘤細胞反應而產生的，是反映腫瘤性質的生物類物質[1]。患者的各組織中都可能存在腫瘤標志物，測定腫瘤標志物對腫瘤的輔助治療及預后評價具有一定的臨床價值。

理想的腫瘤標志物應具有以下特性：①靈敏度高，能早期檢查出腫瘤，能使患者早日接受診療；②特異性好，能準確鑒別腫瘤患者是良性或是惡性；③有器官特異性，方便對腫瘤進行定位，判斷腫瘤發生具體位置；④測定腫瘤標志物濃度水平，判斷腫瘤臨床分期及治療效果，準備預后，并檢測腫瘤的復發情況；⑤半衰期短，可反映腫瘤的動態變化，操作方便。但目前為止，還沒有找到具備以上所有特性的腫瘤標志物。

2 腫瘤標志物的分類[2]

目前，有很多關于腫瘤標志物的研究報道，以尋找新的腫瘤標志物為目的以提升其對腫瘤的實驗診斷價值和能力。現有的腫瘤標志物有100多種，但臨床常用的僅20多種，根據其生物化學特性可以分為。

2.1腫瘤與宿主相互作用后產生的酶類 如神經元特異性烯醇化酶（NSE）是一種糖酵解酶，其存在于神經組織等部位，在神經內分泌器官相關腫瘤中升高。又如激肽釋放酶，是一類絲氨酸蛋白酶，其可以將激肽原催化為激肽，已經證實激肽釋放酶家族中的許多成員可以作為腫瘤標志物，用于前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌和睪丸癌等的診斷。

2.2胚胎抗原和蛋白類腫瘤標志物本-周蛋白被認為是世界上首次發現的腫瘤標志物，用于多發性骨髓瘤的診斷，其化學本質是尿液中的游離免疫球蛋白輕鏈。20世紀60年代發現的甲胎蛋白（ AFP ）和癌胚抗原（CEA）至今仍是常用的腫瘤標志物。AFP和CEA都屬于胚胎抗原類物質，這類物質是胎兒期才有的蛋白，成年后逐漸下降、消失。在癌癥患者體內這些胚胎抗原重新出現。

2.3激素類腫瘤標志物在腫瘤發生時，內分泌組織反應性地增加或減少激素分泌，或者正常時不分泌激素的組織部位患腫瘤后開始分泌激素（常稱為異位激素），如小細胞肺癌分泌促腎上腺皮質激素（ACTH）。人絨毛膜促性腺激素（hCG）可用于女性葡萄胎和絨毛膜癌的診斷，亦可用于男性睪丸癌的診斷。人降鈣素（hCT）是用于診斷和監測甲狀腺髓質癌的特異和敏感的腫瘤標志物。

2.4腫瘤細胞表面的糖蛋白類抗原或者由腫瘤細胞分泌糖蛋白形成糖蛋白類腫瘤標志物。當正常細胞惡化時，細胞膜表面的糖蛋白就會發生變異形成一種特殊的抗原。這種抗原被稱為糖蛋白類抗原。這些腫瘤標志物較多，如CA125、CA15-3、CA19-9等，其中\"CA\"是\"糖鏈抗原（carbohydrate antigen）\"的縮寫，后面的數字代表生產該抗原的腫瘤細胞系編號。

2.5癌基因及其蛋白腫瘤標志物主要包括癌基因蛋白標志物和抑癌基因蛋白標志物，前者如ras基因突變多見于神經母細胞瘤、消化道腫瘤、膀胱癌和乳腺癌，后者如視網膜母細胞瘤基因（RB基因）突變的個體易患視網膜母細胞瘤，結腸腺瘤性息肉病（APC）基因突變易導致遺傳性結腸癌的發生。隨著腫瘤遺傳學研究越來越多，可用于腫瘤診斷的癌基因及其蛋白標志物必將越來越多。

3 腫瘤標志物的臨床應用[2]

3.1高危人群的篩查 腫瘤的早期診斷、早期治療是防治腫瘤最有效的辦法。腫瘤標志物檢查是發現無癥狀患者的重要線索，如在某些腫瘤的高發區，在某些有腫瘤家族史的高危人群中進行篩查，可發現早期無癥狀患者，然后再到醫院進一步確診，以達到早期診斷、早期治療的目的。又如在慢性HbsAg攜帶者、慢性乙型肝炎和丙型肝炎患者中進行AFP檢測，以早期發現肝癌。前列腺特異性抗原（PSA）結合直腸指征普查早期前列腺癌被廣泛應用。

3.2腫瘤的輔助診斷 通常，惡性腫瘤的診斷主要依賴腫瘤標志物的檢測與臨床診斷、影像學診斷、內鏡檢查、手術探查、病理診斷等的綜合應用，很少依賴單一的手段進行診斷。腫瘤標志物在許多腫瘤的輔助診斷上有廣泛的應用。特別是AFP與肝癌、PSA與前列腺癌、hCG與絨毛膜細胞癌、本-周蛋白與多發性骨髓瘤的診斷有重要參考價值。

3.3腫瘤治療效果的評價 腫瘤標志物在判斷手術治療、放射治療或藥物治療是否有效時有重要的應用價值。腫瘤標志物濃度恢復至正常水平，說明腫瘤治療效果顯著，病情剔除或緩解；若腫瘤標志物濃度恢復至正常水平后濃度又再次升高，提示腫瘤復發或轉移；若濃度高于參考值水平但有所下降提示有腫瘤殘留和（或）腫瘤轉移。這對評估和調整腫瘤的治療方案有重要意義。

3.4判斷腫瘤預后及復發 腫瘤標志物的動態監測有助于了解腫瘤的治療效果和監測腫瘤是否復發，故手術后的患者應每隔2～3個月測定1次，待腫瘤標志物的濃度下降后，測定1次/6個月，連續2年；第3～5年，應測定1～2次/年；第6年起，1次/年。若懷疑有復發和轉移時，應及時測定腫瘤標志物。血液中腫瘤標志物濃度的變化常常比腫瘤復發的臨床癥狀早數月，定期監測可為進一步治療贏得時間。若治療中的患者腫瘤標志物濃度不斷升高，提示病情惡化，預后不良。

4 腫瘤標志物的聯合應用[3-4]

一種腫瘤可分泌多種腫瘤標志物，如果僅檢測一種腫瘤標志物，可能會因為測定方法的敏感性不夠而出現假陰性，聯合檢測多種腫瘤標志物有利于提高檢出的陽性率。為此，選擇一些敏感性好，特異性較高，可以互補的腫瘤標志物聯合測定，對提高腫瘤的檢出率是有價值的[5，6]。如胰腺癌的診斷，首選腫瘤標志物是CA19-9，補充腫瘤標志物是CA50、CEA和CA125；乳腺癌的診斷，首選腫瘤標志物是CA15-3、CA549，補充腫瘤標志物是CEA、hCG、降鈣素、鐵蛋白；卵巢癌的診斷，首選腫瘤標志物是CA125，補充腫瘤標志物是CEA、 hCG、CA72-4；肝癌的診斷，首選腫瘤標志物是AFP，補充腫瘤標志物是AFU、γGT、CEA、ALP；結腸直腸癌的診斷，首選腫瘤標志物是CEA，補充腫瘤標志物是CA19-9、CA50；生殖細胞系惡性腫瘤用hCG和AFP一起測定可提高檢出的敏感性。

5 腫瘤標志物濃度的影響因素[7，8]

腫瘤標志物的濃度受多方面因素的影響。因此應用腫瘤標志物時，應該注意這些影響因素，這些因素包括：①腫瘤標志物的濃度與腫瘤的大小和腫瘤細胞的數目成正比；即腫瘤越大，細胞越多，濃度越高；②腫瘤細胞合成和分泌腫瘤標志物的速度：速度越快，濃度越高；③腫瘤組織的血液供應好壞：血液供應差，血液循環中腫瘤標志物的濃度低；④腫瘤細胞是否有壞死和壞死的程度：腫瘤細胞壞死后，釋放出大量腫瘤標志物，使腫瘤標志物的濃度升高；⑤腫瘤細胞的分化程度和腫瘤的分期：腫瘤細胞越惡化、越晚期，腫瘤標志物的濃度越高；⑥腫瘤標志物在體內的降解和排泄速度：排泄速度慢，則腫瘤標志物在體內可異常升高。

參考文獻：

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[6]Burtis C A， Ashwood E R， Bruns D E. Tietz textbook of clinical chemistry and molecular diagnostics[J].Elsevier Health Sciences， 2012.

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[8]Grunnet M， Sorensen J B. Carcinoembryonic antigen （CEA） as tumor marker in lung cancer[J]. Lung Cancer， 2012， 76（2）： 138-143.

編輯/哈濤