不同質子泵抑制劑應對阿斯匹林與氯吡格雷在治療急性冠狀動脈綜合征的影響

摘要：目的 探討不同質子泵抑制劑 （PPi） 對阿斯匹林與氯吡格雷在治療急性冠狀動脈綜合征（ACS）的影響。方法 選擇ACS患者 156例，隨機分為常規治療組 （52例，不加服PPI），奧美拉唑組 （52例），泮托拉唑組（52例），后二組在常規阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板治療的基礎上，分別口服奧美拉唑40 mg/d，泮托拉唑 40 mg/d。分別于治療前，治療第7 d 靜脈采血測定二磷酸腺苷 （ADP）誘導的血小板聚集率，并觀察30d主要不良心血管事件（MACE ）。結果 治療前三組血小板聚集率無顯著差異，治療第7 d三組患者血小板聚集率均較治療前顯著下降（P<0.05），且三組血小板聚集率無顯著差異（P>0.05）；三組患者30d內MACE發生率均無顯著差異（P>0.05）；奧美拉唑組和泮托拉唑組較常規治療組消化道并發癥發生率顯著降低 （1.92%比 3.84%比 13.46%，P<0.05），奧美拉唑組和泮托拉唑組間比較無顯著差異 （P>0.05）。結論 在急性冠脈綜合征患者，奧美拉唑和泮托拉唑對阿斯匹林與氯吡格雷聯合抗血小板治療的總體效應無明顯影響，卻能顯著降低消化道并發癥的發生率 。

關鍵詞：質子泵抑制劑；急性冠狀動脈綜合征；阿斯匹林與氯吡格雷

急性冠狀動脈綜合征（ACS）指冠心病中急性發病的臨床類型，包括不穩定型心絞痛（UA）、非ST段抬高型心肌梗（NSTEMI）和ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。目前阿司匹林與氯吡格雷聯合應用抗血小板治療是ACS非手術或經皮冠狀動脈介入治療（PCI）后預防支架內血栓及再狹窄的主要治療方案，但兩者聯合應用常引起消化系統不適或增加胃腸道出血的風險。2008年，美國心臟協會（ACC ）、美國胃腸病學會（ACG）、美國心臟病協會 （AHA）指南建議對接受雙聯抗血小板治療的患者可給予質子泵抑制劑（PPI）以預防和減少胃腸 道并發癥的發生。近幾年來，我院采用隨機、對照方法觀察泮托拉唑和奧美拉唑對聯合抗血小板治療的ACS患者心血管事件及消化道并發癥發生率的影響，探討不同PPI對阿斯匹林與氯吡格雷抗血小板效應的影響。

1資料與方法

1.1一般資料 入選156例急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者均為住院患者 ，其中男89例，女 67例，年齡 43～78歲，平均 （59.83±8.52）歲。隨機將患者分為常規治療組 （52例，不加服PPI），奧美拉唑組 （52例），泮托拉唑組（52例），三組性別，年齡及心血管危險因素 （高血壓、糖尿病、吸煙 ）等比較，差異無統計學意義（P>0.05）。入選標準：①人選前未服用過 PPI；②知情同意，并能堅持雙聯抗血小板療。排除：①入選前1月內服用過PPI的患者；②出、凝血功能異常，或血小板減少癥患者，有消化性潰瘍病史，肝、腎功能異常者；③不能堅持服藥或無法隨訪者；④既往對阿司匹林等抗血小板藥物有嚴重過敏史者。

1.2方法 所有人選患者均于入院留取靜脈血后即給予阿司匹林（拜耳醫藥保健有限公司）300 mg嚼服負荷，然后給阿司匹林100 mg/d，同時以氯吡格雷[賽諾菲一安萬特（杭州）制藥有限公司]，300 mg 嚼服負荷，再給75 mg/d，進行聯合抗血小板治療。隨機分組：奧美拉唑組52 例（加服奧美拉唑 40 mg/d，阿斯利康制藥有限公司），泮托拉唑組52例（加服泮托拉唑 40mg/d，遼寧康博士制藥有限公司 ），常規治療組52例不服用PPI。

1.3觀察指標 ①患者入院時及服藥后第7 d二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板聚集率；②連續服藥30 d，觀察30 d內主要不良心血管 事件（MACE，包括心源性死亡，心肌梗死，新發腦卒中及靶血管血運重建） 和消化道并發癥。

1.4標本采集及血小板聚集率測定 分別于入選時及服藥第7 d 空腹采集靜脈血2 mL，于2 h內采用比濁法測定ADP （ADP濃度10 mol/L ）誘導的血小板聚集率。

1.5統計學方法 采用SPSS13.0軟件統計分析，計量資料用均數±標準差（x±s） 表示，治療前后采用配對t檢驗，組間比較采用t檢驗。計數資料以%表示，用χ2檢驗，多個樣本均數間的比較采用方差分析。P<0.05為差異有顯著性。

2結果

2.1三組一般資料比較 本實驗三組患者的一般資料 、合并ACS的高危因素及臨床常治療等無顯著差異（P>0.05），見表 1。

2.2三組治療前后血小板聚集率比較三組患者治療第 7 d 血小板聚集率均較治療前顯著下降（P<0.05），但三組間無顯著差異（P>0.05），見表2。

2.3三組患者30 d內MACE比較奧美拉唑組1例死于心臟破裂，泮托拉唑組1例死于心力竭，常規治療組1例死于惡性心律失常，三組問心源性死亡無差異（P>0.05），三組間心肌梗死，新發腦卒中及靶血管血運重建等均無明顯差異（P>0.05），見表 3。

2.4消化道并發癥奧美拉唑組和泮托拉唑組較常規治療組消化道并發癥發生率顯著降低（P<0.05），但兩組間比較無明顯差異（P>0.05）；常規治療組有13.46%患者因消化道癥狀或并發癥最終加用PPI 或換用其他抗血小板藥物，見表4。

3討論

目前質子泵抑制劑 （PPI）已經作為防治阿司匹林與氯吡格雷雙聯抗血小板藥物引起的胃腸出血并發癥的首選藥物。有研究顯示，氯吡格雷自身無抗血小板活性，須經肝臟細胞色素（CYP）P450氧化，其同工酶（CYP2C19）活性起決定性作用。而PPI可抑制CYP 2C19活性，改變氯吡格雷的藥代動力學，降低其抗血小板作用。除 CYP 2C19外，氯吡格雷還可通過CYP 3A4/5、CYP 2B6、CYP 1A2/1代謝[1]。所有的PPI都需要在肝臟代謝成無活性代謝物，催化PPI代謝的主要酶是 CYP2C19和CYP3A4。Juurlink[2]等認為ACS患者接受氯吡格雷治療過程中，加用不同的PPI對氯吡格雷的抑制作用不同，如奧美拉唑、蘭索拉唑或者雷貝拉唑均增加ACS患者復發心肌梗死的風險，而泮托拉唑與心肌梗死的復發無關.。Sibbing[3]等進一步研究認為，ACS患者雙聯抗血小板治療同時服用奧美拉唑后血小板聚集度明顯高于不服用PPI的患者，而同時服用埃索美拉唑或泮托拉唑則不影響血小板聚集，進一步證實不同PPI對雙聯抗血板的影響不同，隨后HO[4]等研究似乎均支持了上述觀點。然而O， Donoghue[5]等的研究則對上述研究提出質疑，其研究表明，PPI并未影響氯吡格雷抗血板的臨床獲益。Siller-Matula[6]等對300例PCI后服用PPI組和不服用PPI的患者的血小板活性指數和二磷酸腺苷誘導的血小板聚集率進行了測定，結果顯示兩組間并無差別，不同PPI對氯吡格雷的抗血小板效應并無影響。蔡軍[7]等觀察了冠心病患者PCI后接受氯吡格雷治療同時聯合泮托拉唑或奧美拉唑在30 d內并沒有增加心血管事件，不影響氯吡格雷近期的抗血小板療效。錢惠東[8]等在明確診斷為ACS并行PCI治療350例患者為研究對象，在雙聯抗血小板治療基礎上加用不同的PPI治療，通過隨訪主要心血管事件，次要心血管事件及消化道出血事件，復查冠狀動脈造影，了解冠狀動脈再狹窄率情況等，結果證明加用PPI預防消化道出血不增加心血管事件的發生。因此PPI聯合雙聯抗血小板治療一直存在較大分歧 。

本研究結果顯示三組ADP誘導的血小板聚集率于雙聯抗血小板 治療后均顯著下降，其下降幅度及30 d MACE發生率均無顯著差異，表明兩PPI 對雙聯抗血小板治療的總體效應無影響。與國外一些研究結果并不一致，可能存在著：①種族差異；②當氯吡格雷的代謝途徑受到抑制時，阿司匹林作用途徑可能會發生代償，以保證總體抗血小板治療的有效性；③當 CYP2C19被競爭性抑制時，肝臟的其他P450同工酶可能會通過旁路代謝途徑轉化氯吡格雷為活性產物；④人體肝臟 CYP2C19表達十分豐富，常規劑量奧美拉唑可能尚不足以競爭性抑制與氯吡格雷前體藥的轉化。本研究表明質子泵抑制劑能顯著降低ACS患者因雙聯抗血小板治療出現的潰瘍、消化道出血等消化道并發癥的發生率。

參考文獻：

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[7]蔡軍，武強，劉長福，等.冠心病患者支架植入術后氯吡格雷與不同質子泵抑制劑聯合治療的療效比較[J].軍醫進修學院學報，2010，13（6）：535-537.

[8]錢惠東，陳新軍，鄭若龍，等.質子泵抑制劑在急性冠脈綜合征患者PCI后的應用[J].江蘇醫藥雜志，2013，39（22）：2731-2733.

編輯/張燕