酪酸梭菌活菌片預(yù)防化療相關(guān)性腹瀉的療效分析

摘要：目的 探討酪酸梭菌活菌片預(yù)防化療相關(guān)性腹瀉的治療效果。方法 將我科2010年1月～2013年7月住院的應(yīng)用氟尿嘧啶、卡培他濱和伊立替康治療的惡性腫瘤患者60例納入研究，隨機(jī)分為預(yù)防組和對(duì)照組，預(yù)防組化療開(kāi)始時(shí)即口服酪酸梭菌活菌片，對(duì)照組出現(xiàn)腹瀉后加用酪酸梭菌活菌片。比較兩組的療效。結(jié)果 預(yù)防組腹瀉發(fā)生率低于對(duì)照組（χ2=4.267，P=0.039），預(yù)防組患者3～4 級(jí)的腹瀉發(fā)生率低于對(duì)照組（χ2=5.662，P=0.017），預(yù)防組治療有效率高于對(duì)照組（χ2=4.593，P=0.032），差別有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 應(yīng)用酪酸梭菌活菌片進(jìn)行預(yù)處理可以有效減少化療相關(guān)性腹瀉的發(fā)生。

關(guān)鍵詞：酪酸梭菌活菌片；預(yù)防；化療相關(guān)性腹瀉

化療是控制惡性腫瘤發(fā)展和延長(zhǎng)患者生命的重要治療方法，但許多化療藥物所導(dǎo)致的不良反應(yīng)往往給患者帶來(lái)極大的痛苦，其中化療相關(guān)性腹瀉（chemotherapy-induced diarrhea，CID）就是常見(jiàn)的不良反應(yīng)，降低患者對(duì)化療的耐受力，影響腫瘤的治療效果，重者甚至導(dǎo)致化療相關(guān)性死亡，值得高度重視。近年來(lái)隨著化療藥物劑量的增大，CID的發(fā)生率也逐年提高。CID發(fā)生機(jī)制至今尚未完全清楚，目前多以粘膜炎理論解釋CID，化療導(dǎo)致粘膜炎常累及口腔、胃腸道等。通常化療藥物中以氟尿嘧啶、卡培他濱和伊立替康引起腹瀉的發(fā)生率較高，達(dá)50～80%[1]。多年來(lái)應(yīng)用微生態(tài)制劑預(yù)防及治療感染性腹瀉的報(bào)道比較多見(jiàn)，而預(yù)防CID較少見(jiàn)[2]。近幾年，本科嘗試應(yīng)用酪酸梭菌活菌片預(yù)防CID，取得較好的臨床效果，現(xiàn)分析如下：

1資料與方法

1.1一般資料 將我科2010年1月～2013年7月住院的應(yīng)用氟尿嘧啶、卡培他濱和伊立替康治療的惡性腫瘤患者60例納入研究，隨機(jī)分為預(yù)防組和對(duì)照組，每組各30例，所有患者均經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)，經(jīng)評(píng)估有化療的適應(yīng)癥，無(wú)禁忌癥。化療前患者均無(wú)腹瀉、便秘，并排除飲食、感染或其他原因引起的腹瀉，停用一切導(dǎo)瀉及促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)藥物。預(yù)防組中男23例，女7例；對(duì)照組中男20例，女10例。所有患者年齡42～73歲，化療前所有患者血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、心電圖均在正常范圍，既往沒(méi)有危及生命的心血管及其他系統(tǒng)疾病史。2組患者的年齡、性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 CID的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分級(jí) CID的典型臨床表現(xiàn)是化療當(dāng)天或化療后出現(xiàn)無(wú)痛性腹瀉或伴輕度腹痛，噴射性水樣便，一天數(shù)次或數(shù)10次，約持續(xù)5～7d。目前最常用的評(píng)價(jià)CID的指南是NCICTCV3.0，根據(jù)腹瀉的程度分為5個(gè)等級(jí)[3]：1級(jí)：大便次數(shù)增加<4次/d，排出物量輕度增加；2級(jí)：大便次數(shù)增加4～6次/d，排出物量中度增加，不影響日常生活；3級(jí)：大便次數(shù)增加≥7次/d，失禁，需24h靜脈補(bǔ)液，排出物量重度增加，影響日常生活；4級(jí)：危及生命（如血液動(dòng)力學(xué)衰竭）；5級(jí)：死亡。

1.3方法 完善輔助檢查后，預(yù)防組：化療開(kāi)始時(shí)即口服酪酸梭菌活菌片（商品名米雅，日本雅利桑制藥株式會(huì)社東京本社，2片tid），出現(xiàn)CID后仍繼續(xù)服用；對(duì)照組：出現(xiàn)CID后服用酪酸梭菌活菌片。兩組患者在化療期間均常規(guī)應(yīng)用止吐、保肝、制酸護(hù)胃、補(bǔ)液支持、促進(jìn)排泄等處理。出現(xiàn)腹瀉后均按CID的治療指南使用鹽酸咯哌丁胺片，且加用蒙脫石散，加強(qiáng)補(bǔ)液、營(yíng)養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)酸堿平衡等對(duì)癥治療。如大便培養(yǎng)提示為感染性腹瀉，加用敏感抗生素治療。

1.4治療效果判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：治療72h內(nèi)糞便性狀及次數(shù)恢復(fù)正常，全身癥狀消失。有效：治療72h糞便性狀及次數(shù)明顯好轉(zhuǎn)，全身癥狀明顯改善。無(wú)效：治療糞便性狀、次數(shù)及全身癥狀均無(wú)好轉(zhuǎn)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，兩組計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

兩組腹瀉發(fā)生率、腹瀉分級(jí)、治療效果比較見(jiàn)表1，表2，表3。

由表1 可見(jiàn)，預(yù)防組患者腹瀉發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

由表2 可見(jiàn)，預(yù)防組患者3～4 級(jí)的腹瀉發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

由表3 可見(jiàn)，預(yù)防組患者腹瀉治療有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3討論

CID目前無(wú)明確有效的預(yù)防措施，但越來(lái)越多人意識(shí)到預(yù)防CID的重要性。洛哌丁胺因可能引起麻痹性腸梗阻，故不推薦用于預(yù)防CID的發(fā)生。氟尿嘧啶為周期特異性細(xì)胞毒藥物，大劑量連續(xù)使用可損傷胃腸道上皮細(xì)胞，增加腸蠕動(dòng)，導(dǎo)致重度腹瀉、偽膜性腸炎等[4]。卡培他濱是對(duì)腫瘤細(xì)胞有選擇性的化療藥物，是氟尿嘧啶的前體藥，口服后吸收迅速，并以完整藥物經(jīng)腸粘膜進(jìn)入肝臟，在體內(nèi)經(jīng)轉(zhuǎn)化生成有效藥物氟尿嘧啶，從而損傷消化道粘膜。伊立替康特有的毒副反應(yīng)是遲發(fā)性腹瀉，作為一種前體藥物，需要經(jīng)過(guò)代謝轉(zhuǎn)化為活性的7-乙基-10羥基-喜樹(shù)堿（SN-38），其在腸道內(nèi)的濃度及其與腸道上皮接觸的時(shí)間是導(dǎo)致遲發(fā)性腹瀉的關(guān)鍵，SN-38引起腸上皮細(xì)胞壞死、凋亡，造成吸收和分泌細(xì)胞數(shù)量之間的平衡發(fā)生變化，使小腸吸收水、電解質(zhì)障礙及小腸液過(guò)度分泌，導(dǎo)致腸道內(nèi)環(huán)境的紊亂，有利于不同種屬的細(xì)菌大量、混雜的繁衍，致使菌群失調(diào)，腸道細(xì)菌的？-葡萄糖醛酸酶可將SN-38-G重新轉(zhuǎn)變成SN-38，而SN-38對(duì)腸道粘膜產(chǎn)生直接損害，從而導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生[5，6]。由此可見(jiàn)三種化療藥物導(dǎo)致腹瀉的機(jī)理大致相同，均是損傷腸道粘膜，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，這一機(jī)制為預(yù)防腹瀉提供了理論基礎(chǔ)。

我們嘗試使用酪酸梭菌活菌片預(yù)防CID，主要是因?yàn)槔宜崴缶M(jìn)入腸道后可抑制各種腸道有害細(xì)菌的發(fā)育，減少其增殖和產(chǎn)生毒素，使腸道內(nèi)水分潴留明顯減少，同時(shí)促進(jìn)雙歧桿菌的生長(zhǎng)，在腸道內(nèi)產(chǎn)生酶和維生素類的有益物質(zhì)，還可通過(guò)抑制5-羥色胺，達(dá)到治療腹瀉的目的。

本研究發(fā)現(xiàn)預(yù)防性應(yīng)用酪酸梭菌活菌片可有效地降低CID的發(fā)生率，減輕腹瀉癥狀，提高治療效果。但本院化療病例較少，導(dǎo)致樣本量不大，在今后臨床工作中可繼續(xù)觀察分析補(bǔ)充，擴(kuò)大樣本量，減少實(shí)驗(yàn)誤差。

本研究中酪酸梭菌活菌片在治療過(guò)程中未觀察到明顯不良反應(yīng)，該藥價(jià)格低廉，口服途徑用藥方便，患者的依從性高，利于臨床推廣。

參考文獻(xiàn)：

[1]RICHARDSON G，DOBISH R，PHARM B.Chemotherapy induced diarrheal[J].J Oncol Pharm Practice，2007，13（4）：181.

[2]柯丹紅，高璇璇，李聯(lián)僑.微生態(tài)制劑預(yù)防新生兒抗生素相關(guān)性腹瀉的臨床研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2009，19（10）：1211-1213.

[3]National Cancer Institute，U.S.National Institutes of Health.Common terminology criteria for adverse events[online].Ver.3.0.December 12，2003.National Can eer Institute criteria for severity of chemotherapy-induced diarrhea.

[4]周際昌.實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)[M].第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：267.

[5]Stringer A M，Gibson R J，Logan R M，et a1.Chemotherapy-induced diarrhea is associated with changes in the luminal environment in the DA rat[J].Experimental Biology and Medicine，2007，232（1）：96-106.

[6]Stringer A M，Gibson R J，Bowen J M，et a1.Irinotecan-induced mucositis manifesting as diarrhoeacorresponds with an amendedintestinal flora and mucin profile[J].Intemational journal of Experimental Pathology，2009，90（5）：489-499.

編輯/申磊