維生素D預測可疑急性冠脈綜合征女性全因和心臟病死亡率及其與腦鈉肽及高敏 C—反應蛋白的比較

摘要：目的 研究目的在于比較維生素D、腦鈉肽（BNP）、高敏C-反應蛋白（hsCRP）預測可疑急性冠狀動脈綜合征（ACS）女性全因和心臟病死亡率的差異。方法 982例患者納入研究。其中，40%為女性（65.9±12.6）歲。分別檢測維生素D、BNP和hsC-反應蛋白水平，隨訪時間5年，對死亡率進行分析。結果 173例死亡，78例為女性。心因性死亡92例（女性37例）。在婦女，維生素D對于總死亡相對的單變量危險比（HR）：四分位值（Q）Q2對Q1、Q3對Q1、Q4對Q1，分別為0.55（95%CI 0.33～0.93）、0.29（95%CI 0.15～0.55）和0.13（95%CI 0.06～0.32）。而BNP和hsCRP在心臟死亡和總死亡預測方面無性別差異。結論 維生素D可獨立預測可疑ACS死亡風險。

關鍵詞：維生素D；腦鈉肽 C-反應蛋白；死亡率

心血管疾病（Cardiovascular disease，CVD）是影響兩性健康的重要原因[1]。臨床研究中通常未能常女性患者進行特別性觀察。女性CVD患者可能以不癥狀出現，其延誤診療并不少見。一些研究表明，維生素D缺乏可能與CVD和死亡率以及心肌梗死（myocardial infarction ，MI）有關。一項2年的隨訪研究提示，胸痛患者的25-羥化維生素D（25-hydroxy-vitamin D，[25（OH）D]）水平較低[2]，這是一項意外的發現，其臨床意義值得研究。維生素D可能是繼傳統的生物學標志物如肌鈣蛋白、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）和高敏C-反應蛋白（high sensitivity CRP，hsCRP）之后臨床實用的CVD預測指標。肌鈣蛋白是急性冠狀動脈綜合征（ACS）心肌損傷的敏感生物學標志物。BNP釋放入循環主要是針對心室擴張和壓力負荷[3]，是左心室功能障礙和心力衰竭（HF）及ACS預測的重要生物學標志物[4]。C-反應蛋白是一種急性相反應蛋白，亦是系統炎癥反應的標志，包括動脈粥樣硬化和斑塊破裂，等。HsCRP 分析顯示其具有預測CVD和ACS的價值。本研究的主要目的在于評價維生素D預測因胸痛可疑為ACS患者預測僵固性死亡率和心因性死亡率的性別差異。

1資料與方法

1.1一般資料 本研究設計評價25（OH）D、BNP、hsCRP在982例因胸痛住院并可疑為ACS的患者，時間為2006年1月～2010年12月。主要結局為5年全因性死亡率和心因性死亡率和SCD。患者分為兩亞組，即男性和女性。主要排除標準：年齡<18歲，不同意或不能提供信息。

1.2方法 患者入院后立即采集靜脈血，基礎實驗室檢測數據包括：25（OH）D2、25（OH）D3、TnT，hsCRP 血糖、血脂、BNP，估計腎小球濾過率（eGFR）。TnT 采用ELISA 方法，應用高親合性心臟特異性TnT同型抗體檢測。最低檢測值為0.01ng/mL。本研究采用的切點值為0.05ng/mL。

BNP和hsCRP采用高敏感分析方法，嚴格按照書操作。25（OH）D分析采用液相色譜法。

1.3統計學分析 所有數據采用SPSS 11.5軟件包進行分析。計數資料如頻率采用基因直接計數法計算，比較采用四格表χ2檢驗，用比值比（OR）及其95%可信區間（CI）表示相對風險度。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，各組間數據的比較依據資料的性質，采用t檢驗或方差分析。檢驗水準為α=0.05。

2結果

研究共納入 982例，其中男性588例，女性394例；住院時388例（39.6%）最高TnT值超過0.01ng/mL 的患者中，男性258例（43.9%），女性130例（33.1%）。全組平均年齡為（62.2±13.4）歲。女性亞組平均年齡為（65.9±12.7）歲，男性亞組平均年齡為（59.7±13.3）歲。全組患者的25（OH）D的中位值為 50.7（第25和第75百分位值為：38.3～62.4。以下同此），女性與男性存在性別差異（P<0.01），分別為44.2（34.0～57.5）nM和54.3（43.0～64.4）nM。BNP中位濃度值女性為81.0（36.7～199.9） pg/mL，男性為74.8 （35.1～168.4）pg/mL；hsCRP 的中位值女性為 3.5（1.6～8.3）mg/L，男性為3.0（1.3～8.8）mg/L。5年隨訪共有173例患者死亡（17.6%），其中女性78例，男性95例。92例確定為心因性死亡率（9.4%，女性37例，男性55例）。

2.1女性亞組 單變量分析顯示， 將其他三個四分位值與最低四分位值進行比較，與25 （OH）D 相關的全因死亡率、 心臟死亡和 SCD 的 HR 差異有統計學意義。全因死亡HR Q2對Q1、Q3對Q1、Q4對Q1，分別為0.55（95% CI，0.33～0.93，P<0.05）、0.29（95%CI，0.15～0.55，P<0.01）、0.13（95% CI，0.06～0.32，P<0.01）。BNP的最高四分位值（Q4）和最低國分位值（Q1）比較，全因死亡HR、心因死亡HR、SCD HR差異亦有統計學意義。采用相似方法比較 hsCRP 四分位值，全因死亡HR差異無統計學意義，因此提示其不能作為預測心因死亡的生物學指標。

多變量分析顯示，25（OH）D相關全因死亡和心臟死亡的HR，Q4與Q1比較為0.16（95% CI，0.06～0.42，P<0.01）及0.08（95%CI，0.01～0.59，P<0.05），25（OH）D 對于SCD未顯示具有預測作用。至于BNP，全因性死亡率HR，Q4與Q1相比為4.58（95%CI，1.56～13.45，P<0.01）， 而 hsCRP則不能提供任何預測信息。

Kaplan-Meier 生存圖顯示女性 25（OH）D 四分位值全因性死亡率有統計學意義（時序檢驗χ2=36.217，P<0.01）。與25（OH）D，BNP和 hsCRP四分位值相關的 全因性死亡率受試者特征曲線（receiver operating characteristics curves，ROCs）顯示，25（OH）D、BNP和 hsCRP的ROC下面積分別為 0.291（P<0.01）、 0.773（P<0.01）和 0.630（P=0.01）。

2.2男性亞組 單變量分析顯示，男性患者與女性相似，多變量分析顯示25（OH）D 狀態未能提供任何預測信息。而BNP對心因性死亡和SCD的HR，Q4與Q1相比分別為4.22（95%CI，1.42～12.58，P<0.05）和4.55（95%CI，1.01～20.44，P<0.05）；hsCRP對全因性死亡率的HR，Q 4與Q1相比為2.10（95% CI，1.12～3.94，P<0.05）。

Kaplan-Meier曲線圖顯示，與25（OH）D、BNP、hsCRP相關全因性死亡率的ROC曲線下面積分別為0.405（P<0.01）、0.650（P<0.01）、0.638（P<0.01）。

3討論

本研究對25（OH）D、BNP、hsCRP對胸痛和可疑ACS患者5年隨訪的預測價值進行評價，結果顯示，25（OH）D與女性死亡風險獨立相關，而在男性則相關性很低。BNP 和 hsCRP 屬于一般危險標志，兩性間差異較微。一項相同患者樣本的2年生存分析發現，25（OH）D缺乏及BNP和hsCRP水平升高與生存降低有關，無論是全因性或是心因性死亡率均是如此，即使是糾正混雜因素如心血管危險因素、藥物、年齡、性別、BMI等。本研究中女性患者占40%左右。女性患者年齡較男性大，而且其25（OH）D水平低于男性。最低四分位值的25（OH）D男性患者中高血壓較女性多。高BNP男性患者具有更多的心血管危險因素。25（OH）D 是女性患者全因性和心因性死亡的獨立預測因素。BNP與女性患者全因性死亡率有關，男性在則與猝死和心因性死亡有關。25（OH）D和 BNP 的預后性效能的性別差異在 hsCRP 并非如此，后者可作為男性患者全因性死亡率的獨立預測因素。女性患者單因素分析顯示，25（OH）D 隨著其四分位值上升其預后效能逐步增加，自第三至第四個四分位值時總死亡率增加1.5倍。這一關系在男性則否，男性患者每1級四分位值的差異相似。多變量分析顯示，男性患者與25（OH）D相關的混雜因素較多，因此25（OH）D作為獨立預測因素的實用價值有限。

總之，維生素D可作為女性胸痛和可疑ACS患者的獨立預測因素，包括全因性和心因性死亡率的預測，而男性則否。與男性相比，本研究中女性患者較低的維生素D水平可能反映較大的健康缺陷，正常人群中則無性別方面的差異。

參考文獻：

[1]Brindle P， Beswick A， Fahey T， et al. Accuracy and impact of risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease： a systematic review[J].Heart，2006，92（12）： 1752-1759.

[2]吉薇，蔣雄京.維生素D與心血管疾病研究進展[J].臨床藥物治療雜志，2012，10（4）：13-17.

[3]谷偉軍，潘長玉.維生素D與心血管疾病關系研究進展[J].中華老年多器官疾病雜志，2012，11（11）：869-873.

[4]Aarabi M， Jackson PR. Predicting coronary risk in UK South Asians： an adjustment method for Framingham-based tools[J].Eur J Cardiovasc Prev Rehabil，2005，12（1）：46-51.

編輯/申磊