TH17細胞及IL—17在直腸癌術前新輔助治療前后的表達及意義

新疆 烏魯木齊 830000）

摘要：目的 研究Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者血清TH17細胞及IL-17在術前同步放化療前后及手術后濃度變化，研究與直腸癌發生發展的相關性及其臨床意義。方法 健康志愿者20例、Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者24例行術前同步放化療治療及手術治療。分別于同步放化療前1d，同步放化療結束后1d，手術后2w采血標本檢測。結果 放化療前組、放化療后組血清IL-17水平均高于健康對照組，差異有統計學意義（P=0.00、P=0.07），放化療前組、放化療后組血清中TH17細胞比值均高于健康對照組，差異有統計學意義（P=0.006、P=0.012）。結論 TH17細胞及IL-17在直腸癌的發生、發展具有顯著的相關性，有促進腫瘤作用。隨著術前放化療的介入，腫瘤負荷的縮小，IL-17水平逐漸下降，術后可達到健康對照組相同水平。

關鍵詞：直腸癌；IL-17；TH17細胞

直腸癌是目前最常見的惡性腫瘤之一，是美國第四大常見腫瘤，第二大癌癥死因[1]。2010年以后，直腸癌NCCN指南明確提出，對于Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者推薦或必須行術前同步放化療。術前新輔助可以使縮小腫瘤體積，降級降期，有效減低局部復發率、提高生存率及死亡率，且不增加手術并發癥。TH17細胞是新近發現的區別于TH1和TH2效應的T淋巴細胞亞群。TH17細胞特異性分泌的IL-17是強致炎因子，在腫瘤的產生，發展過程中發揮重要作用。本研究檢測了直腸癌患者血清中TH17細胞、IL-17在術前同步放化療前后即手術后的濃度變化，并分析其在直腸癌治療過程中的作用和相關性。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2011年1月～2013年12月新疆醫科大學附屬腫瘤醫院病歷，20例健康志愿者、24例Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者納入本研究，平均年齡分別為（55.8±21.5）歲、（63.3±22.4）歲；直腸癌組男性14例，女性10例。均經病理學檢查確診為直腸癌，病理類型均為腺癌。根據組織學分期，Ⅱ期6例，Ⅲ期18例。根據治療過程分為放化療前組，放化療后組，手術后組。20例健康志愿者，男女各10例。均為體檢后篩查排除腫瘤、瘤樣病變及炎癥性疾病。

1.2方法

1.2.1術前同步放化療患者采用調強放療，靶區包括直腸腫塊及盆腔淋巴引流區域。采用同步推量，GTVDT=50.6GY/22f；PTVDT=39.6GY/22f。放療第一天起口服卡培他濱片2500mg/m2 。同步放化療結束后休息4～6w手術治療。分別在放化療前1d，放化療結束后第1d及術后2w采集血液標本10mL。血清IL-17濃度采用ELISA法進行測定。采用流式細胞儀檢測TH17細胞。

1.3統計學分析 采用SPSS 17.0統計學軟件包進行分析，計量資料數據采用（x±s）表示。組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，設計檢驗水準為α=0.05。

2 結果

2.1血清中IL-17水平 直腸癌放化療前組、放化療后組IL-17水平均高于健康對照組，差異有統計學意義（P=0.00、P=0.07），手術后組與健康對照組無統計學差異（P=0.34）。放化療組及手術組均低于放化療前組，差異有統計學意義（P=0.024、P=0.04）。

2.2血清中TH17細胞比值 放化療前組、放化療后組血清中TH17細胞比值均高于高于健康對照組，差異有統計學意義（P=0.006、P=0.012）。見表1、圖1、圖2。

圖1 各組中血清IL-17水平比較

圖2 各組中TH17細胞比值水平比較

3 討論

直腸癌是威脅人類健康的常見惡性腫瘤之一，炎癥與直腸癌關系密切，參與直腸癌的發生發展過程。2005年，一種新的 CD4+T 細胞-Th17細胞被確定，其區別于Th1和Th2效應T淋巴細胞的新型T淋巴細胞亞群。Th17細胞特征性產生IL-17[2]，具有很強的促炎癥作用并維持炎癥發生。TH17細胞和IL-17從發現之初便爭議不斷。有些研究[3]認為Th17細胞促進腫瘤生長，進展期胃癌患者外周血中的 Th17 細胞數量明顯多于正常人和早期患者，且該水平與患者的病理TNM分期呈正相關。而另一些研究則認為抑制腫瘤，小細胞肺癌中局限期患者和初發患者的Th17細胞、IL-17水平較進展期和復發患者高，并且長期生存的小細胞肺癌患者中血清中IL-17水平較高[4]。本研究中，直腸癌患者血清中TH17及IL-17水平在放化療前組高于健康對照組，差異有統計學意義（P=0.006，P=0.000）。認為Th17 細胞和IL-17可促進腫瘤發展。可能多個途徑共同作用：通過促進腫瘤細胞增殖，抑制細胞凋亡，分泌血管生成因子促血管生成[5]。

目前術前同步放化療在Ⅱ、Ⅲ期的直腸癌治療中逐漸成為標準的治療模式，術前同步放化療及手術治療對TH17、IL-17的影響國內鮮見報道。本研究中IL-17隨著放化療及手術水平逐漸下降，放化療前后組比較有統計學差異（P=0.024，P=0.043）。IL-17手術組比放化療前組比較仍有統計學意義（P=0.004），提示IL-17隨著術前放化療縮小瘤，及手術后完全切除腫瘤，逐漸從高水平下降至健康對照人群水平。放化療在抑制腫瘤同時，抑制TH17、IL-17軸的作用，減少促炎細胞因子及趨化因子的釋放， 降低腫瘤復發[6]。

有關TH17、IL-17和直腸癌的相關性的研究報道仍較少，本研究的結果顯示：TH17細胞及細胞因子IL-17在直腸癌的發生、發展具有顯著的相關性，有促進腫瘤作用。隨著術前放化療的介入，腫瘤負荷的縮小，IL-17水平逐漸下降。術后可達到健康對照組相同水平。然而，IL-17是否可以作為直腸癌患者放療敏感性的指標，或者監測預后的關鍵因子尚需大樣本研究驗證。此外，本研究中病歷全部Ⅱ和Ⅲ期患者，是否在Ⅰ期和Ⅳ期患者中得到同樣結論有待于下一步的研究。

參考文獻：

[1]Yang J，Siao C J，Nagappan G， et al. Neuronal release of proBDNF[J].Natneuro sci，2009，12：113-115.

[2]Ivanov II， McKenzie BS， Zhou L， et al. The orphan nuclear receptor RORγt directs the differentiation program of pro-inflammatory IL-17+T helper cells[J]. Cell，2006，126（6）： 1121-1133.

[3]zhang JP， Yan J，Xu J，et al. lncreased intratumoral 1L-17-producing cells correlate with poor survival in hepatocellular carcinoma patients[J].Hepato1，2009，50（5） ：980-989.

[4]Koyama K，Kagamu H，miurs S，et al.Reciprocal CD4+ T-cell balance of efector CD62，Llow CD4+ and CD62，L high CD25+，CD4+ regulalory T cells in small cell lung cancer reflects disease stage [J].Clin Cancer Res，2008，14 （21）：6770-6779.

[5]Numasaki M，Fukushi J，Ono M，et al.Interleukin-17 promotes angiogenesis and tumor growth [J].Blood，2003； 101（ 7） ： 2620-2627.

[6]Liu JZ， Pezeshki M， Raffatellu M.Th17 cytokines and host-pathogen interactions at the mucosa： dichotomies of help and harm[J].Cytokine，2009，48：156-160 編輯/哈濤