奧沙利鉑聯合替吉奧治療晚期肝細胞癌臨床觀察

摘要：目的 探討奧沙利鉑聯合替吉奧治療晚期肝細胞癌有效性與安全性。方法 收集在我院接受奧沙利鉑聯合替吉奧膠囊方案治療的晚期肝細胞癌患者的臨床資料，分別以RECIST1.1標準和NCI CTC4.0標準評價其療效和不良反應。結果 ORR為22%，DCR為61%，中位PFS是3.6個月，中位OS是7.6個月。累計6個月、1年及2年生存率分別為66%、32%和4.5%。治療相關性毒性主要有血小板減少癥、轉氨酶升高、神經毒性、疲勞和厭食，多為Ⅰ～Ⅱ度。結論 奧沙利鉑聯合替吉奧膠囊治療晚期肝細胞的療效較好，不良反應易于耐受。

關鍵詞：晚期肝細胞癌；奧沙利鉑；替吉奧

1資料與方法

1.1一般資料

1.1.1入組標準 ①2011年1月1日～2013年3月31日在廣西醫科大學附屬腫瘤醫院住院就診的經病理組織學或臨床診斷的原發性肝細胞癌，并接受過奧沙利鉑和替吉奧的聯合方案治療1周期以上，且可評價療效或可評價毒性反應的患者。②體能狀態評分（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status， ECOG PS） 0～2分。③分期Ⅲ/Ⅳ期，無手術及介入治療指征或拒絕手術及介入治療，并拒絕使用索拉非尼的患者。④有明確的可測量病灶。⑤無其他惡性腫瘤病史。

1.1.2排除標準 ①有肝性腦病、肝昏迷者；②血液系統、肝腎功能嚴重受損者；③有癥狀的腦轉移者；④合并嚴重內科疾病。

1.1.3臨床病例資料及標本來源 對符合入選條件的患者，查閱病歷，記錄年齡、TNM分期（采用UICC /AJCC 2010分期標準）[1]、病理結果（肝和肝內膽管腫瘤組織學分類WHO 2005）、每次復查的影像結果、無疾病進展生存時間及生存期等臨床資料。電話隨訪至2013年11月30日。

1.2方法

1.2.1評價標準 療效評價采用肝MRI或者上腹部CT影像學檢查方法，參照RECIST 1.1版標準評價。治療有效率=（完全緩解+部分緩解）/病例數。疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+穩定）/病例數。PFS為化療開始時間至疾病進展或死亡之間的時間，OS為從化療開始到死亡或最后隨訪的時間。肝功能評價采用Child-Pugh分級[2]。化療不良反應采用NCI-CTC4.0標準評價。

1.2.2統計學方法 采用SPSS16.0統計軟件對數據進行統計學分析，用Kaplan-Meier法作生存曲線。

2結果

2.1臨床特征 共收集使用該方案治療的晚期HCC病例22例，其中男性20例（90.9%%），女性2例（9.1%）；年齡35～66歲，中位年齡為48歲；初治患者為6例（27.3%），復治患者為16例（72.7%）；AFP>400 μg/L者9例（40.9%），<400 μg/L者13例（59.1%）；乙肝表面抗原陽性者18例（81.8%）；陰性者4例（18.2%）；肝功能Child-Pugh A級14例（63.6%），B級8例（36.4%）；C級0例；有門脈癌栓者9例（40.9%）；無門脈癌栓者13例（59.1%）；臨床分期為Ⅲ期12例（54.5%），Ⅳ期10例（45.5%）。

2.2化療方案 入組患者采用的化療方案為方案，具體如下：奧沙利鉑（商品名艾恒）130 mg/m2，iv drip 30 min， d1；替吉奧膠囊（商品名艾亦）40 mg bid，po， d 1～14，每21 d重復。22例患者共完成61周期化療，平均2.7周期。

2.3近期療效 本組的22例晚期肝癌患者中可評價近期療效者為18例，分別為CR0例，PR4例，SD7例，PD7例，ORR為22%，DCR為61%。

2.4遠期療效 對所有患者進行生存隨訪直至2013年11月30日，隨訪時間0.7～24.5個月，失訪人數為1例，隨訪率為94.5%；死亡人數為16例。中位PFS為3.6月，見圖1A，中位生存期為7.6個月，見圖1B，累計6個月生存率為66%，1年生存率為32%，2年生存率為4.5%

圖1A 無進展生存期曲線 圖1B 總生存期曲線

2.5毒副反應 22個病例均納入化療不良反應評價，見表1。沒有發生與化療相關的致死病例，且只有2例（9%）發生Ⅲ～Ⅳ級不良反應，分別是Ⅲ級轉氨酶升高及Ⅳ級血小板減少。常見的非血液學毒性包括疲乏（45%）和厭食（59%）。轉氨酶升高的發生率（45%）也較高，經處理后幾乎都可下降至正常水平。沒有出現嚴重的神經毒性。

3討論

本研究共納入22例晚期HCC，取得的ORR是22%，DCR是61%，與上述研究結果相近。說明奧沙利鉑聯合替吉奧膠囊方案能一定程度的控制晚期肝細胞癌病情發展，對其姑息治療有較好的客觀療效。本研究還對該方案的遠期療效經行了評價，結果略優于EACH研究中FOLFOX4方案的研究結果（PFS：3.6 vs.2.97， OS：7.6 vs.6.47），考慮為奧沙利鉑聯合替吉奧和FOLFOX4的抗腫瘤機制相同，說明替吉奧可能是較靜脈用5-FU更適合用于HCC的氟尿嘧啶類的藥物。而且替吉奧為口服制劑，較持續滴注5-FU更易被患者接受，亦縮短了住院日，該聯合方案具有較高的臨床應用價值。本研究所取得的療效也不劣于索拉非尼在東亞人群中2.8月的中位PFS及6.5月的中位OS的療效。這表明雖然至今沒有隨機試驗支持，但是化療對晚期HCC的療效似乎并不劣于索拉菲尼，且經濟負擔遠較索拉菲尼小。

本研究中不良反應方面主要有血小板減少癥、轉氨酶升高、神經毒性、疲勞和厭食。但只有2例為嚴重的不良反應而需要下調劑量，其他均為Ⅰ-Ⅱ度，總體而言該方案的耐受性良好。本研究中HBV感染者占81.8%，但未出現無因嚴重不良反應退出治療患者，提示奧沙利鉑和替吉奧聯合方案治療晚期HCC的不良反應較輕，具有較高的安全性。

綜上，本研究作為一個樣本量不大的回顧性研究難免有一定的局限性，卻也提示奧沙利鉑聯合替吉奧方案治療晚期HCC初現令人樂觀的療效和耐受性，可進一步擴大樣本量進行前瞻性研究，奧沙利鉑聯合替吉奧有可能成為晚期HCC治療的選擇之一。

參考文獻：

[1]Edge SB， Compton CC. The American Joint Committee on Cancer： the 7th edition of the AJCC cancer staging manual and the future of TNM [J]. Ann Surg Oncol，2010， 17（6）：1471-1474.

[2]Pugh RN， Murray-Lyon IM， Dawson JL， et al. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices[J].The British journal of surgery 1973， 60 （8）： 646-649.

編輯/肖慧