小細胞肺癌的靶向治療

非小細胞肺癌（Nonsmall cell lung cancer，NSCLC）是導致癌癥死亡的最常見原因，每年全世界有160萬余新發病例，130萬患者死亡[1]。在確診時許多患者為進展期腫瘤，不能行手術治療，鉑類為基礎的化療成為標準的治療方案，然而治療的有效率有限，生存期僅有1年左右，不良反應也阻礙了治療的延續。2004年，酪氨酸激酶家族成員表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）被發現，腫瘤的分子治療確立其地位[2]。近年來，分子生物學快速發展，靶向治療進展給腫瘤的治療帶來更加廣泛的前景?，F就國內外NSCLC靶向治療的應用及研究進行綜述。

1EGFR基因及治療

EGFR屬于跨膜酪氨酸激酶受體家族成員之一，參與調解細胞生存、增殖、粘附、遷移和分化的信號傳導通路[3]，EGFR家族包括4個成員：表皮生長因子自身（也被稱為ErbB1/HER1）， ErbB2(HER2/neu)， ErB3 (HER3)和ErbB4 (HER4)。它們是構成多級和交叉連接的復雜信號傳導通路的重要分子，它們的激活產生細胞的不同活動和廣泛的效果。這些級聯信號導致募集和磷酸化，涉及細胞增殖調控和其它細胞生存的重要活動[4]。受體過表達，基因擴增，突變激活，受體配體合成過度和負性調節機制丟失導致一些異常的受體活動，最終導致信號傳導通路的變化以及腫瘤的發生。EGFR受體突變在北美和歐洲人群中達到13%，在東亞人群中達50%[5-6]。這些突變使下游信號通路激活，并賦予第一代酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs)厄洛替尼和吉非替尼治療的敏感性。目前，EGFR突變被認為是EGFR-TKI治療療效預測的最強生物標記物。IPASS亞洲試驗，對比了吉非替尼與卡鉑/紫杉醇兩聯化療治療臨床選擇的晚期NSCLC患者一線治療的隨機開放III期研究，結果顯示EGFR-TKI在亞洲人群、不吸煙/輕度吸煙、腺癌的患者中較其他人群療效更好，吉非替尼組PFS、客觀緩解率優于卡鉑/紫杉醇組，OS無明顯差異，在EGFR突變陽性的患者應用吉非替尼PFS優于卡鉑/紫杉醇，而突變陰性的患者應用卡鉑/紫杉醇療效更好，吉非替尼組較卡鉑/紫杉醇組有更好的耐受性。隨后日本的臨床試驗也證實了EGFR-TKI治療在EGFR突變的NSCLC患者中的有效性優于含鉑雙藥方案化療[7]。

雖然大部分患者最初對EGFR-TKI治療有效，但逐漸出現獲得性耐藥，而且對抗耐藥的新的治療策略也在研究當中。最常見的獲得性耐藥機制是EGFR20外顯子T790M的點突變，它被發現在大約50%的初始應用一代EGFR-TKI治療有效的肺腺癌患者中[8]。Sequist等[9]報道，一項37名EGFR-TKI獲得性耐藥的患者重復活檢發現有5%的MET基因擴增。含有MET基因擴增的腫瘤細胞，通過刺激共受體HER-3導致PI3K信號通路激活，使EGFR-TKI耐藥[10]。其它促使EGFR-TKI耐藥的受體信號通路還包括血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor VEGF)受體和胰島素樣生長因子受體(insulin-like growth factor-1 receptorIGF-1R)?；罨腣EGF通路能夠共同刺激腫瘤細胞，IGF-1R能激活EGFR通路下游靶點，從而繞過針對EGFR受體的治療[11]。KRAS、BRAF基因突變也與NSCLC患者EGFR-TKI靶向治療耐藥相關，KRAS信號通路是EGFR的下游通路，突變后KRAS基因可獲得調節細胞生長與分化的能力，這些突變抑制了KRAS的GTP酶活性，導致KRAS信號處于持續激活狀態，進而引起細胞惡性轉化。BRAF基因是RAF-MEK-ERK信號傳導通路中的重要成員，在腫瘤增殖、分戶和凋亡等方面發揮重要作用，BRAF突變能使細胞對EGFR-TKI發生耐藥[12]。

2棘皮動物微管蛋白4( echinoderm microtubule-associated protein-like 4，EML4) -間變淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)基因及治療

EML4-ALK 在肺癌中的分布及表達已得到充分證實。ALK基因最初在淋巴瘤中發現，在炎癥性成纖維母細胞瘤、神經母細胞瘤、炎性乳腺癌和NSCLC中均證實存在驅動癌癥發生的ALK基因的突變、擴增和易位等過表達。Soda等人最初報道[13]ALK激酶基因的3′端與EML4基因的5′端相互融合，使組織表達新的融合蛋白EML4-ALK，EML4-ALK代表了最新的一種腫瘤分子治療靶點。EML4-ALK融合(EML4-ALK+)產生活躍的酪氨酸激酶活性和體內體外強效的致癌活性[13-14]。大約5%的肺腺癌患者發生ALK基因重排[15]，與EGFR基因突變類似，腺癌ALK基因重排通常發生于年輕、不吸煙和目前為進展期疾病的患者。同時預示著對一種小分子抑制劑克唑替尼(crizotinib)治療有效[16]。Crizotinib是一種口服的小分子TKI受體抑制劑，抑制ALK、c-Met和ROS1[17-18]，許多臨床試驗證實EML4-ALK可作為一種新的腫瘤治療靶點-通過小分子抑制劑crizotinib來抑制ALK酪氨酸激酶區域的活性，從而阻斷其下游異常信號的傳導，PROFILE1005是一項全球，多中心，開放的II期臨床研究，旨在評估crizotinib（250mg bid 3w方案）治療ALK+且化療≥1次后復發/進展/轉移的NSCLC患者的安全性和有效性。截至2011年6月，439例患者參與評估用藥安全性，255例患者參與評估腫瘤反應性。大部分患者為女性（53%），不吸煙（65%），腺癌（92%），PS評分0~1（83%）及之前接受過≥2次化療（85%），中位年齡53歲。客觀緩解率(objective response rate ，ORR)為53%(95% CI: 47-60) ，12w時疾病控制率為85%(95% CI: 80-89)，中位反應持續時間為43w(95% CI: 36-50)，中位無進展生存（PFS）8.5個月(95% CI: 6.2-9.9)。最常見的治療相關不良事件為視覺影響（50%），惡心（46%），嘔吐（39%）和腹瀉（35%），多數為I-II級，29例（6.6%）出現嚴重的治療不良反應，包括呼吸困難和肺炎，中性粒細胞減少引起的發熱和腎囊腫。這些結果提供了有利的證據支持克唑替尼作為治療進展期ALK+的NSCLC的一個標準[19]。另一項Ⅲ期試驗(Profile 1014，ClinicalTrials．gov) ，crizotinib作為一線方案用于治療ALK+的已發生轉移的NSCLC患者的研究也已開始。

3血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）

腫瘤的轉移和生長依賴于血管的形成，VEGF作為肺癌一個重要的調節血管生成因素和預后因素，仍然是一個主要的治療藥物靶點。E4599試驗，878例患者隨機分成兩組，分別接受紫杉醇聯合卡鉑化療和紫杉醇聯合卡鉑及貝伐珠單抗治療，結果貝伐珠單抗改善了總生存時間（OS）（10.2 vs 12.5個月），PFS（4.5 vs 6.4個月）和有效率（RR），同時有學者對該研究進一步分析了血管生成因子的基因多態性為貝伐珠單抗（Bavituximab）治療獲益的生物學標志，IL-8，VEGF，ICAM-1的單核苷酸多態性是產生貝伐珠單抗為基礎治療有效性的3個方面[20-21]。

4總結

非小細胞肺癌靶向治療的研究進展迅速，許多新藥在研及進入臨床試驗并逐漸應用于臨床，治療也進入分子和個體化時代，然而腫瘤發生、發展的過程復雜多樣，各種機制之間存在交叉、影響，仍需要多學科大量的研究才能更深入認識，并為臨床所用。

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編輯/哈濤