TNFAIP3與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的相關(guān)性研究

摘要：系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種全身多器官受累的自身免疫性疾病，其免疫學特征為體內(nèi)大量自身抗體的產(chǎn)生，其發(fā)病機制尚未研究清楚。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子(TNF)-α誘導蛋白質(zhì)3(tumor necrosis factor alpha-induced protein 3，TNFAIP3)可以通過負性調(diào)節(jié)炎癥作用和泛素化作用于細胞發(fā)揮抗炎，調(diào)節(jié)免疫的作用，在自身免疫性疾病以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。本文對TNFAIP3與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的相關(guān)性研究結(jié)果做一綜述。

關(guān)鍵詞：紅斑狼瘡；系統(tǒng)性；TNFAIP3；核因子-κB

Study on Relationship between TNFAIP3 and Systemic Lupus Erythematosus

LI Qi，LI Xiao-lan

(Department of Dermatology，Yanan Hospital Affiliated to Kunming Medical University，Kunming 650051，Yunnan，China)

Abstract：Systemic lupus erythematosus(SLE)is a systemic multi-organ involvement of autoimmune diseases，immunological characteristics of the body to produce a large number of autoantibodies，its pathogenesis is not yet understood.Found that tumor necrosis factor (TNF)-α-induced protein 3 (tumor necrosis factor alpha-induced protein 3，TNFAIP3) negative regulation by inflammation and ubiquitin turned cells play for inflammatory，immune regulation，in their the development of autoimmune disease systemic lupus erythematosus，and plays an important role.This paper studies the correlation TNFAIP3 with systemic lupus erythematosus do a review

Key words：Lupus erythematosus;Systematicness; TNFAIP3; Nuclear factor kappa B

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種可累及全身任何臟器的自身免疫性疾病，常見于15~40歲生育期的女性。其發(fā)病原因和機制至今尚未完全清楚，目前認為主要是遺傳因素、紫外線、性激素以及環(huán)境因素等引起的。最近研究發(fā)現(xiàn)，TNFAIP3在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。

1 TNFAIP3的發(fā)現(xiàn)

腫瘤壞死因子(TNF)-α誘導蛋白質(zhì)3（TNFAIP3）可以編碼泛素修飾酶蛋白又稱為A20，最早發(fā)現(xiàn)于1990年，是由Opipari AW等人在研究人的臍靜脈內(nèi)皮細胞中被當做細胞因子誘導基因研究首先發(fā)現(xiàn)的[1]；后來有學者在1995年第一次證實了A20（TNFAIP3）既表達于細胞中又在免疫器官中存在表達，并介紹了它在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮的作用[2]。TNFAIP3所編碼的泛素修飾酶蛋白A20是一種胞質(zhì)鋅指蛋白[1]，它有兩個功能域：N-末端區(qū)域（1~385）和C-末端區(qū)域（386~775），N-末端區(qū)是A20的特征結(jié)構(gòu)區(qū)，與任何已知蛋白質(zhì)并沒有同源性；C-末端鋅指區(qū)域，有7個特征性的Cys2-Cys2鋅指結(jié)構(gòu)，他的氨基酸序列是高度保守的，在炎癥反應和免疫反應中發(fā)揮著負性調(diào)節(jié)作用。

研究發(fā)現(xiàn)， A20既可以表達于CD4、CD8雙陽性的胸腺細胞，又可以表達在CD4、CD8單陽性的不成熟胸腺細胞中，隨著胸腺細胞的成熟，A20在細胞中的的表達水平持續(xù)下降，此外，A20還在諸多臟器如肝臟，肺臟，心臟中有低水平的表達[3]。A20的去泛素化功能已經(jīng)在生物化學研究中得以確認[4]。Opipari AW 等人研究還發(fā)現(xiàn)，A20的C-端含有7個鋅指結(jié)構(gòu)（ZNF），其中6個的序列是CX4CX11CX2C，另一種是類似于該序列的CX2CX11CX2C[1]。A20中ZnFs在人類和小鼠中是完全相似的，除了在ZnF4由纈氨酸替代甲硫氨酸[2]；現(xiàn)在普遍認為，是ZnF4賦予了A20內(nèi)在泛素連接酶活性。

2 A20的生物學作用

較早的研究認為A20的作用是在細胞系的實驗中的一種抗炎作用， A20的負調(diào)控炎癥機制在一種生理功能正常的A20基因被敲除的小鼠表型中得到證實[5]，A20缺乏的小鼠在出生不久便死于多個器官損傷，包括肝，腎，骨髓等嚴重的炎癥和組織損傷。

去泛素酶A20（也稱為TNFAIP3）在維持免疫穩(wěn)態(tài)當中是很重要的，同時A20也在抗炎、抗病毒、細胞凋亡信號通路中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。A20已被證實通過泛素編輯DUB域裂解K63鏈，并通過其鋅指結(jié)構(gòu)域共軛K48聯(lián)的泛素鏈[6]另外，A20可以促進K48鏈接的泛素化并且通過和K63鏈接的泛素結(jié)合的方式完全終止K63聯(lián)泛素鏈[7]的組裝和E2酶的蛋白酶體降解。因此，A20的雙重性質(zhì)與能力，能解除K63的聯(lián)接初步阻斷信號傳導，然后組裝K48聯(lián)泛素鏈，促進關(guān)鍵信號分子降解的泛素鏈，建立一種新的機制來調(diào)節(jié)先天免疫途徑。

TNFAIP3編碼細胞內(nèi)泛素修飾蛋白A20，這是一個能關(guān)鍵性的負反饋調(diào)節(jié)核因子-κB（NF-κB）信號（如圖）[8]。NF-κB的家族包括一些的結(jié)構(gòu)上相關(guān)的蛋白質(zhì)被稱為p100或p105，NF-κB2，或NF-κB1，p65蛋白作為均聚物或異源二聚體并相互作用[9]。綜上所述，A20參與抑制機體的炎癥反應過程，而炎癥在SLE 的發(fā)病過程中起著重要的作用，雖然三者之間的聯(lián)系以及A20具體的作用機制仍不是非常清楚，但有研究提示A20在炎癥中的作用與SLE可能存在一定的聯(lián)系。

3 A20與SLE的關(guān)系

去泛素酶A20（也稱為TNFAIP3）在維持免疫穩(wěn)態(tài)中是必不可少的。在脊椎動物中，先天免疫系統(tǒng)和適應性免疫系統(tǒng)共同抵御入侵的病原體以及組織損傷。先天免疫系統(tǒng)形成人體的第一道防線，通過識別病原體相關(guān)的分子模式（PAMP）與各種受體例如Toll樣受體（TLR），Nod樣受體（NLRS），它們的受體在細胞表面或細胞內(nèi)[10]，這些受體被激活后，觸發(fā)多個信號通路，導致NF-κB，干擾素調(diào)節(jié)因子3（IRF3）和激活蛋白1（AP-1）轉(zhuǎn)錄因子的激活。泛素化酶（DUBs）能關(guān)鍵性的抑制NF-κB信號通路，Harhaj等人已經(jīng)研究證實腫瘤抑制因子（CYLD）和A20是調(diào)節(jié)NF-κB通路的兩個最主要泛素化酶；并且CYLD和A20均是NF-κB的抑制劑，它們在穩(wěn)態(tài)控制NF-κB和炎癥中起著非常重要的作用[11，12]。在人類遺傳調(diào)查提示了TNFAIP3（A20）易感于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）[13]。雖然在正常人和SLE患者中都有NF-κB的表達，但在SLE患者活性明顯高于正常人，臨床研究發(fā)現(xiàn)，在SLE患者外周血單個核細胞中TNFAIP3基因的表達低于正常人，且NF-κB活性較正常人顯著增高[14]。

A20的轉(zhuǎn)錄是由NF-κB通過2種主要的活性緩沖信號誘導的：①去泛素化，A20從信號中間體如TRAF6上清除K63連接的聚泛素鏈；②A20與其它蛋白協(xié)作，通過增加K48連接的泛素鏈誘導一些靶分子降解[7，15]。B細胞耐受和選擇功能的異?？赡芤鹱陨砜贵w的產(chǎn)生和免疫復合物（IC）的形成，最終導致組織損傷和自身免疫病[16]。Sampath Prahalad等人的研究結(jié)果表明，臨床上不同的自身免疫表型有著共同的遺傳易感因素TNFAIP3 STAT4和C12ORF30基因上[17]。最近的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）在歐洲血統(tǒng)的SLE患者已經(jīng)確定了一些新的風險基因位點，多項候選基因研究證實TNFAIP3與SLE易感性相關(guān)[18]。Graham RR等人報道TNFAIP3與人類SLE的遺傳變異的相關(guān)性在該位點，并確定了兩個獨立的遺傳風險的影響[19]。TNFAIP3和SLE的遺傳變種之間的關(guān)系表明TNFAIP3編碼的A20活性或表達的改變影響SLE病理生理機制[19-21]。

4結(jié)論

腫瘤壞死因子TNFAIP3表達的蛋白酶A20泛素化作用于NF-κB通路，從而調(diào)控機體免疫和炎癥反應，均參與到了SLE疾病的發(fā)生和發(fā)展的過程當中。雖然經(jīng)過大量的實驗證實，TNFAIP3在紅斑狼瘡發(fā)生發(fā)展過程中起著非常重要的作用，但是仍然沒有確切的機制來闡明，還有待于進一步的研究。

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編輯/申磊