大劑量阿糖胞苷治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的療效觀察

摘要：目的 探討大劑量阿糖胞苷治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病（CNSL）的療效。方法 回顧分析我院近20年間急性白血病(AL)合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的治療方案，歸納總結(jié)大劑量阿糖胞苷治療的效果。結(jié)果 570例白血病患者合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病患者289例，使用大劑量阿糖胞苷可明顯降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的發(fā)病率及提高其緩解率，比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 大劑量阿糖胞苷可有效預(yù)防和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。

關(guān)鍵詞：大劑量阿糖胞苷；中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病；急性白血病

腦實(shí)質(zhì)、白血病細(xì)胞浸潤腦膜和脊髓神經(jīng)系統(tǒng)構(gòu)成了中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病（CNSL），可以發(fā)生在白血病的任何時(shí)期，而它是急性白血病復(fù)發(fā)最主要的根源。同時(shí)它也嚴(yán)重影響著白血病患者的預(yù)后。所以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病要做到及早診斷以及治療，現(xiàn)將本院1993年~2013年診治的急性白血病患者570例加以回顧性分析，探討大劑量阿糖胞苷在預(yù)防CNSL中的作用，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)其可有效預(yù)防CNSL。

1資料與方法

1.1一般資料回顧分析我院1993年1月~2013年1月門診及病房的患者，已經(jīng)確診為成人急性白血病570例患者，其中急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）240例，并發(fā)CNSL者179例（72.0833%）急性非淋巴細(xì)胞白血病(AML)330例，發(fā)生CNSL者113例（35.1515%）。見表1。

1.2方法依據(jù)不同時(shí)間治療方案的不同可將觀察患者分為兩組，第一組為1993年1月~2003年1月的患者共212例，其中ALL患者 125例，AML患者75例，治療方案包含柔紅霉素（30~40mg/m2）、高山尖杉酯堿（2~4mg/m2）聯(lián)合阿糖胞苷(100~150mg/m2)治療；第二組的治療為2003年1月~2013年1月發(fā)病的患者共358例，ALL患者：54例，AML患者38，治療方案包含鹽酸伊達(dá)比星（10~12mg/m2）、米托蒽醌（8~10mg/m2）聯(lián)合阿糖胞苷(3g/m2，q12h)等化療藥物為主的誘導(dǎo)及鞏固治療，所有診斷AL患者均依照急性細(xì)胞白血病的治療標(biāo)準(zhǔn)給予甲氨蝶呤（15mg/次）、阿糖胞苷（40~50mg/次）、地塞米松（5mg/次）為主的三聯(lián)鞘內(nèi)注射給藥4~6次預(yù)防CNSL。合并CNSL的患者給予大劑量阿糖胞苷治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合三聯(lián)鞘內(nèi)注射給藥（2次/w，共6次）。

1.3診斷標(biāo)準(zhǔn)白血病的診斷均符合文獻(xiàn)，CNSL的診斷符合1987年南寧全國白血病防治研究協(xié)作會(huì)關(guān)于CNSL的診斷標(biāo)準(zhǔn)，①中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的癥狀和體征；②腦脊液的變化：壓力增高，＞③0.2KPa（200mm水柱）或大于60滴/min；白細(xì)胞數(shù)＞0.01×109；腦脊液涂片見到白血病細(xì)胞，蛋白＞0.45g/L，或潘氏實(shí)驗(yàn)陽性；③排除其他原因造成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)或腦脊液的相似改變，其中腦脊液涂片可見到白血病細(xì)胞是CNSL確診的依據(jù)[1-2]。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理本文觀察組和對(duì)照組的數(shù)據(jù)使用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料使用(x±s)表示，計(jì)數(shù)資料采用%表示，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的標(biāo)準(zhǔn)。

2結(jié)果

2.1兩組ALL患者并發(fā)CNSL的情況見表2。

急性淋巴細(xì)胞白血病使用大劑量阿糖胞苷聯(lián)合三聯(lián)鞘內(nèi)注射藥物給藥可明顯降低CNSL發(fā)病率，比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 49.0161，P＜0.05）。

2.2兩組AML患者并發(fā)CNSL的情況見表3。

急性非淋巴細(xì)胞白血病使用大劑量阿糖胞苷聯(lián)合三聯(lián)鞘內(nèi)注射藥物給藥可明顯降低CNSL發(fā)病率，比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=214.4748，P＜0.05）。

2.3兩種不同方案治療AML和ALL合并CNSL效果比較見表4。

大劑量阿糖胞苷聯(lián)合甲氨蝶呤、阿糖胞苷及地塞米松治療后CNSL緩解率明顯提高，比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.4312，P＜0.05）。

2.4不良反應(yīng)血液學(xué)毒性：患者骨髓發(fā)生抑制現(xiàn)象主要是由于血液學(xué)毒性，其主要表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白等發(fā)生不同程度的下降，而主要以白細(xì)胞的下降最為明顯，血小板＜20×109者 220例（%），中性粒細(xì)胞＜0.5×109 者 284例，其發(fā)生時(shí)間為化療結(jié)束后5~7d，10d左右為最低點(diǎn)，14~21d恢復(fù)，在骨髓抑制期加強(qiáng)支持治療，積極抗感染，輸注紅細(xì)胞、血小板及皮下注射粒細(xì)胞集落來刺激因子升高白細(xì)胞等對(duì)癥治療。

胃腸道反應(yīng)：所選取的患者均會(huì)出現(xiàn)不同程度的胃腸道反應(yīng)，其主要的表現(xiàn)為嘔吐和惡心，Ⅰ度 121例，Ⅱ度 64例，Ⅲ度23 例，Ⅳ度 5例；肝功損害 34 例，表現(xiàn)為AST 與ALT升高，加強(qiáng)保肝治療之后恢復(fù)正常。有21例鞘內(nèi)注射之后出現(xiàn)腰痛、頭痛、雙下肢麻木，1~2d后恢復(fù)正常。

3討論

白血病細(xì)胞主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病之中，同時(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病成為了白血病復(fù)發(fā)的主要根源之一，其可能發(fā)生在白血病的任何時(shí)期，同時(shí)還大部分是發(fā)生在白血病的緩解期，而少數(shù)則是發(fā)生在初期或者是首診時(shí)期。本文研究發(fā)現(xiàn)在90年代急性白血病合并CNSL的發(fā)病率遠(yuǎn)高于近10年，急性淋巴細(xì)胞白血病合并中樞神經(jīng)白血病的發(fā)病率（83.89%）遠(yuǎn)高于急性非淋巴細(xì)胞（41.67%），有文獻(xiàn)報(bào)道ALL合并CNSL的發(fā)病率約14%，AML合并CNSL的發(fā)病率約為3%[3-4]，我們的研究的發(fā)病率高于文獻(xiàn)報(bào)道，可能與我地區(qū)人民經(jīng)濟(jì)薄弱化療藥物強(qiáng)度不夠級(jí)患者不能按時(shí)治療等客觀因素有關(guān)。

急性白血病患者合并血腦屏障，一般化療藥物很難通過血腦屏障發(fā)揮作用，這是中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病導(dǎo)致全身發(fā)病的理論基礎(chǔ)。故應(yīng)使用易通過血腦屏障的藥物，結(jié)合本文研究發(fā)現(xiàn)大劑量的阿糖胞苷是常用有效的全身給藥途徑，聯(lián)合甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松鞘內(nèi)注射給藥可明顯降低急性白血病患者CNSL的發(fā)病率（21.35%）及提高其緩解率（92.39%）。其中大劑量阿糖胞苷和普通劑量阿糖胞苷相比具有以下優(yōu)點(diǎn)：①阿糖胞苷進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的數(shù)量增加；②脫氨酶活性達(dá)到飽和；③細(xì)胞內(nèi)阿糖尿甙增加；④透過血腦屏障的濃度增加；延緩S期，增強(qiáng)了脫氧胞苷激酶活性，并且可以使得阿糖胞苷與DNA聚合酶相結(jié)合，從而增加阿糖胞苷的抗腫瘤作用等優(yōu)點(diǎn)[5]。

我們知道反復(fù)的鞘內(nèi)注射可造成蛛網(wǎng)膜下腔血腫和小腦疝，而且反復(fù)藥物注射也可能致使患者出現(xiàn)亞急性四肢麻痹和上行急性四肢麻痹，而有少數(shù)造成化學(xué)性蛛網(wǎng)膜炎，其臨床的表現(xiàn)造成患者出現(xiàn)惡心嘔吐、嗜睡以及頸項(xiàng)強(qiáng)直等癥狀。我們將全身化療方法與鞘內(nèi)注射給藥方法進(jìn)行結(jié)合，使得中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀得到有效的控制。本研究治療過程中主要的并發(fā)癥是嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)以及骨髓抑制，患者在化療過程中要注意監(jiān)測血象的變化及電解質(zhì)、肝功變化，及時(shí)給予對(duì)癥治療。

參考文獻(xiàn)：

[1]張之南，單淵東，李蓉生，等.協(xié)和血液病學(xué)[M].第1版.北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2004；374-375.

[2]達(dá)萬明，裴雪濤.現(xiàn)代血液病學(xué)[M].第1版.北京:人民軍醫(yī)出版社，2003：810-812.

[3]D?hner H，Estey EH，Amadori S，et al.Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults:recommendations from an international expert panel，on behalf of the European LeukemiaNet[J].Blood，2010，115(3):453-474.

[4]Roy S，Josephson SA，F(xiàn)ridlyand J，et al.Protein biomarker identification in the CSF of patients with CNS lymphoma[J].J Clin Oncol，2008;26:96-105.

[5]Corry J，Smith JG，Wirth A，et al.Primary central nervous system lymphoma:age and performance status are more important than treatment modality[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，1998，41:615-20編輯/哈濤