鹽酸頭孢替安吸濕性研究

張海燕 幸顯高 李玉林 陳家香

（西南藥業股份有限公司，中國 重慶 400038）

鹽酸頭孢替安為第二代菌素類抗生素，該藥最早由日本武田公司開發研制成功，先后在日本及歐美多國上市，劑型為粉針劑，上市規格有0.25g、0.5g、1.0g。臨床上[1,2]主要用于對本品敏感的葡萄球菌屬、鏈球菌屬、肺炎球菌、流感桿菌、大腸桿菌、腸道菌屬、奇異變形桿菌、摩根氏變形桿菌等所致的各種感染，如敗血癥、術后感染、燒傷感染、扁桃體炎、支氣管炎、膽管炎、膽囊炎、腹膜炎、腎盂腎炎、膀胱炎、尿路炎中耳炎、副鼻竇炎等。注射用鹽酸頭孢替安的生產工藝相對較為簡單，生產工藝中關鍵是無菌分裝過程的控制，原料是否具有吸濕性對無菌分裝過程影響極為重要，為此筆者針對鹽酸頭孢替安原料進行的吸濕性研究，旨在優化出適合于本品無菌分裝的環境濕度條件及分裝時間，確保無菌分裝工藝的穩定性和產品質量的一致性。

1 儀器與試藥

1.1 試驗儀器

藥品穩定性試驗箱（重慶市永生試驗儀器廠）；恒溫恒濕生化培養箱（重慶市永生試驗儀器廠）；METTLERAB-204E分析天平（梅特勒公司）。

1.2 試藥

鹽酸頭孢替安 （韓國大熊生物株式會社，批號：B1022316、B1022317）

2 方法與結果

2.1 飽和鹽溶液的配置及相對濕度（RH）

臨界相對濕度（CRH）的原理：當飽和溶液的蒸汽壓與空氣中的水蒸氣分壓相等時，即達到臨界相對濕度。據此根據不同的飽和鹽溶液，可以形成不同RH的環境。參考文獻[3]，分別配制以CaCl2·6H2O、K2CO3·2H2O、KNO3為溶質的飽和鹽溶液，其RH分別為31%、43%和92.5%。而RH分別為52%、60%、75%的條件均可在藥品穩定性試驗箱中實現。

2.2 不同RH條件下的吸濕率[4]

取“2.1”項下不同飽和鹽溶液，分別置于不同的玻璃干燥器底部，干燥器內置稱量瓶，并將玻璃干燥器在恒溫恒濕生化培養箱內放置48h至恒濕。取鹽酸頭孢替安原料約2g，置稱量瓶中精密稱定，將瓶蓋打開，放入干燥器上部，按不同溫度要求置于穩定性試驗箱或恒溫恒濕培養箱內保存，平行操作3份，分別在不同時間分別稱重，計算不同時間的吸濕率。

吸濕率=[(吸濕后藥粉重量吸濕前藥粉重量)/吸濕前藥粉重量]×100%。

不同濕度條件下不同時間鹽酸頭孢替安吸濕率結果見表1。

表1 不同濕度不同時間的吸濕率

根據鹽酸頭孢替安不同的吸濕時間，以時間為橫坐標，吸濕率為縱坐標，繪制不同濕度下的吸濕率曲線，詳見圖1。

圖1 注射用鹽酸頭孢替安不同濕度下的吸濕率曲線圖

由不同濕度不同時間的吸濕率測定結果表明，本品比較容易吸濕，在52%相對濕度條件下8小時內吸濕增重了1.89%。在43%的相對濕度條件下，8小時吸濕增重增加了1.80%左右。在相對濕度為92.5%和75.0%的環境下放置：24小時，肉眼觀察，本品由震搖易散的白色粉末凝結成震搖不散的淡黃色的餅狀物；48小時后，餅狀物的顏色由淡黃色變成黃色；96小時后，餅狀物的顏色變成深黃色且成粘稠的膠態狀。

2.3 臨界相對濕度的確定

從“2.1”項吸濕率結果可知在不同濕度條件下24小時內吸濕最快，24小時后吸濕相對緩慢，RH92.5%、RH75%、RH60%、RH 52%、RH 43%條件下 24小時吸濕率分別為 6.43%、5.61%、4.33%、4.28%、4.07%，采用相對低濕（RH60%、52%、43%）條件下的吸濕率可繪制一條直線，相對高濕（92.5%、75.00%、60%）條件的吸濕率再繪制一條直線，兩條直線相交點即臨界相對濕度。詳見圖2。

圖2 注射用鹽酸頭孢替安臨界相對濕度測定曲線圖

臨界相對濕度測定曲線圖表明，本品的臨界相對濕度在58%左右。因此，無菌分裝時分裝環境的相對濕度應該控制在58%以下為宜。

3 討論

通過對注射用鹽酸頭孢替安的穩定性研究發現水分含量越高其質量穩定性越差，水分含量低于2%最佳，所以應對其水分進行嚴格控制。鹽酸頭孢替安原料本身水分含量較低且均小于0.5%，而生產過程中（主要是無菌分裝過程）水分含量有所增加，其原因為原料藥本身具有較強的吸濕性以及無菌分裝需要相應的時間。

為了確保產品質量的穩定性就必須對無菌分裝環境以及分裝時間進行控制，即環境濕度越低越好，分裝時間越短越好，但相對濕度太低（低于30%）時，人易出現口干、唇裂、流鼻血等現象，故生產車間不宜將濕度長時間控制在30%以下。《藥品生產質量管理規范》（GMP）中生產時環境的濕度要求通常為45%～65%，溫度18～26℃。結合本品的吸濕性結果RH31.0%～60.0%條件下，4小時水分增加1%左右，設定生產本品時環境的相對濕度控制在40%～55%，4小時內完成分裝。整個工藝過程中盡可能的密閉，盡量減少樣品水分的增加。分別使用兩批原料藥按上述規定的濕度條件及分裝時間在GMP車間進行放大生產，成品水分含量均低于1%，完全可以確保產品質量穩定。

本試驗為注射用鹽酸頭孢替安在工業化生產中控制合理的相對環境濕度及分裝工藝條件提供了科學依據。

［1］國家食品藥品監督管理局.關于修訂注射用鹽酸頭孢替安說明書的通知[S].國食藥監注[2006]549號,2006：10-28.

［2］上海先鋒藥業有限公司.注射用鹽酸頭孢替安說明書[S].修改日期：2011，11-18.

［3］周士琨.固體藥劑的穩定性[M].北京：人民衛生出版社，1984:214.

［4］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[S].2010年版，北京：中國醫藥科技出版社，2010：附錄5、附錄208.