艾迪注射液聯合多西他賽、卡鉑方案治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

宋麗麗李楠 段麗銘 周健 王永柱

邯鄲市人民醫院呼吸內科，河北邯鄲 056000

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，其死亡率居惡性腫瘤的首位。非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）占 肺 癌的 80%[1]，早 期NSCLC的主要治療手段是手術切除；但是多數患者確診時已是晚期，且已經失去最佳手術機會，因而以化療為主的綜合治療方案成為晚期NSCLC患者的主要治療手段。但是化療對身體影響較大，部分患者會因無法耐受不良反應而終止治療，導致治療方案無法進行。大量研究顯示，中醫藥在改善腫瘤患者體征、提高患者生活質量方面具有顯著作用[2-3]。艾迪注射液是一種新型的抗腫瘤藥物，其主要成分包括刺五加、人參、黃芪、斑蝥，具有抑制腫瘤血管新生的作用，可對腫瘤進行多靶點治療，有直接殺傷腫瘤細胞、促進腫瘤細胞凋亡及免疫調節等作用，在腫瘤臨床治療和提高患者生存質量中發揮了重要作用。本研究對比了多西他賽、卡鉑方案與艾迪注射液聯合多西他賽、卡鉑方案，旨在探討艾迪注射液對NSCLC的療效及作用機制，研究成果總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

根據本研究的納入標準和排除標準，選擇2008年8月至2013年8月邯鄲市人民醫院收治的64例NSCLC患者作為研究對象。其中男性41例，女性 23例；平均年齡（52.7±8.3）歲（27～75歲）；鱗癌25例，腺癌31例，腺鱗癌8例。初治47例，復治17例；TMN分期：ⅢB期43例，Ⅳ期21例。納入標準為：①符合NSCLC診斷標準[4]，并經病理學和影像學證實；②具有明確可測量的病灶；③功能狀態評分（KPS評分）＞60分；④預計生存期≥8周；⑤取得患者或家屬知情，并簽署知情同意書；⑥經醫院倫理委員會同意。排除標準為：①心、腎、肝等重要器官嚴重病變者；②預計對化療無法耐受者；③心電圖、血常規異常者；④其他不符合標準的患者。將64例患者隨機分為試驗組32例和對照組32例，兩組患者性別、年齡、病理分期等基線特征差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 兩組患者的基線特征比較

1.2 方法

對照組采用多西他賽、卡鉑方案：靜脈滴注多西他賽75 mg/m2，第1天，每次3 h；卡鉑AUC=5 mg/（ml·min），第1天，靜脈滴注；每21天重復，治療期間常規給予昂丹司瓊、托拉司瓊止吐。試驗組在對照組基礎上聯合艾迪注射液（50 ml溶于250 ml生理鹽水中靜脈滴注），每日1次，連用21天為1個周期。兩組患者均完成2個周期化療，2個周期后進行評價。

1.3 觀察指標

1.3.1 近期療效 療效標準參考WHO實體瘤客觀療效標準[5]。完全緩解（CR）：所有可見病變完全消失并至少維持4周以上；部分緩解（PR）：腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積減少50%以上，維持4周以上；疾病穩定（SD）：腫瘤病灶兩徑乘積縮?。?5%，或增大＜25%，無新病灶出現；疾病進展（PD）：腫瘤病灶兩徑乘積增大＞25%，或出現新病灶；其中總緩解率=CR+PR；臨床獲益率=CR+PR+SD。

1.3.2 生存質量評價 采用歐洲癌癥治療研究組（EORTC）制定的腫瘤生活質量調查表[6]（QLQC30）對患者生活質量進行評價。該量表由30個問題構成，分別從五種功能（生理、日常生活、認知、情感和社會功能）和三種癥狀（疲勞、疼痛、惡心嘔吐）對患者的生活質量進行評價，其中功能量表得分越高代表患者生活質量越高，癥狀量表得分越高代表患者生活質量越低。

1.3.3 腫瘤標志物檢測 取患者靜脈血3 ml，高速離心分離血清后，分別采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測人鱗狀細胞癌相關抗原（SCC-Ag），電化學發光法檢測細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）。

1.3.4 不良反應 記錄兩組患者的不良反應發生情況，并根據NCI-CTC 2.0版的標準進行評價。

1.3.5 隨訪 專人負責，對所有患者均進行了為期3個月的隨訪，隨訪方式主要包括門診復查、電話隨訪等。

1.4 統計學方法

所有研究數據采用SPSS 17.0統計學軟件進行統計分析。計量資料以（xˉ±s）表示，率的比較采用χ2檢驗，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用秩和檢驗，以p＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者近期療效比較

兩組的近期療效數據詳見表2。試驗組的總有效率為31.25%，臨床獲益率為93.75%；對照組的總有效率為28.13%，臨床獲益率為84.38%，兩組間臨床療效差異無統計學意義（χ2=0.233，P=0.629），但試驗組的臨床獲益率顯著高于對照組（χ2=4.507，P=0.034）。

表2 兩組患者的近期療效比較[[例(%)](%)]

2.2 兩組患者治療前后生存質量評分比較

兩組患者經治療后生理功能、情感功能、社會功能得分顯著提高，疲勞，疼痛，惡心嘔吐得分明顯降低，與治療前相比差異均有統計學意義（p＜0.05），其中試驗組生理功能、情感功能、社會功能及疲勞、疼痛、惡心嘔吐得分均顯著優于對照組（p＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者治療前后生存質量評分比較（x-x-±ss）

2.3 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物水平比較

治療后，兩組患者的血清SCC-Ag、CYFRA21-1和CEA水平均明顯降低，與治療前相比差異具有統計學意義（均p＜0.05），其中試驗組患者的各項指標均明顯低于對照組患者，差異具有統計學意義（均p＜0.05）。（表4）

表4 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物水平比較（μg/L g/L）

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較

兩組患者的主要不良反應包括骨髓抑制（白細胞減少、血小板減少）、消化道反應（惡心、嘔吐、腹瀉）和口腔黏膜炎等，其中試驗組白細胞減少發生率為15.63%，顯著低于對照組的34.38%，差異具有統計學意義（χ2=9.374，P=0.002），其他不良反應發生率兩組間相比差異無統計學意義（P＞0.05）。（表5）

表5 兩組患者的不良反應發生情況比較[[例(%)](%)]

3 討論

調查顯示，70%以上的NSCLC患者就診時已是中晚期，喪失了最佳手術時機，只能采取化療等手段控制病情[7]。目前臨床上多采用以卡鉑或順鉑為主的化療方案[8]。多西他賽對于多種腫瘤均有較強的治療作用，如乳腺癌、肺癌、食管癌等。研究顯示多西他賽單藥治療NSCLC的總有效率為21%～40%，而與鉑類聯合化療有效率顯著提高至35%～59%[9]。但是兩種藥物殺傷癌細胞的同時對正常機體細胞、組織也有一定影響，導致患者免疫功能下降、生活質量降低；部分患者甚至無法耐受而停止治療。中醫藥在提高機體免疫力、改善患者生活質量、緩解病情方面具有明顯優勢。艾迪注射液是利用現代技術提取黃芪、刺五加、人參、斑蝥中的活性成分精制而成的抗腫瘤藥?；A研究表明，艾迪注射液主要含有人參多糖、皂苷、黃芪多糖等成分，具有提高機體免疫力、促進腫瘤細胞凋亡、逆轉化療藥物耐藥性、保護骨髓等作用[10]。滕寅等[11]證實，艾迪注射液中多糖成分能夠激活人體自然殺傷細胞、巨噬細胞的活性，誘導腫瘤壞死因子、干擾素的產生，提高機體免疫功能，起到殺滅腫瘤細胞的作用。Shimizu等[12]也發現，斑蝥中的去甲斑蝥素能夠抑制細胞蛋白質的合成，降低癌細胞的浸潤轉移。Zheng等[13]在試驗中發現，去甲斑蝥素能夠刺激骨髓造血干細胞的成熟分化，具有一定的升高白細胞作用。

本研究對NSCLC患者采用艾迪注射液、多西他賽、卡鉑聯合治療，結果顯示雖然試驗組與對照組總有效率相比無顯著差異，但試驗組臨床獲益率顯著高于對照組，說明艾迪注射液能夠與化療藥物起到協同治療的作用，共同提高患者的治療療效。生存質量也是評價腫瘤患者預后的一項重要依據，患者生存質量增高，機體免疫功能也會隨之增強，能夠提高機體的抗腫瘤能力。本研究中，治療后試驗組患者生理功能、情感功能、社會功能得分顯著提高、疲勞、疼痛，惡心嘔吐得分顯著降低，且顯著優于對照組，說明艾迪注射液具有改善NSCLC患者生存質量的作用，與張學民等[14]報道一致，這對提高患者治療依從性、緩解患者病痛具有重要意義。此外試驗組白細胞減少發生率也顯著低于對照組，進一步證實了艾迪注射液治療NSCLC的安全性。

腫瘤標志物是指在腫瘤發生、發展過程中所產生的一系列活性物質，主要存在于腫瘤宿主的體液中。腫瘤標志物不僅可以用于腫瘤診斷，亦可作為腫瘤預后評價的敏感指標。CYFRA21-1廣泛存在于多種組織表面；在惡性腫瘤組織中，特別是鱗癌中，CYFRA21-1呈高表達。SCC-Ag存在于子宮頸、肺、頭頸等鱗狀上皮細胞癌的細胞質中，特別在非角化癌的細胞中，含量更為豐富。孫紅梅等[15]認為SCC-Ag是NSCLC最可靠的標志物，與腫瘤生物學特征密切相關；隨著腫瘤體積的增大，SCC-Ag水平會顯著升高。在本研究中，治療后兩組患者血清SCC-Ag、CYFRA21-1、CEA水平均顯著降低，而試驗組各指標水平又顯著低于對照組；說明艾迪注射液能夠降低NSCLC患者血清SCC-Ag、CYFRA21-1、CEA水平，這可能與艾迪

注射液可提高機體免疫力、促進腫瘤細胞凋亡有關。綜上所述，艾迪注射液能夠提高NSCLC患者生存質量，降低不良反應發生，可以作為NSCLC患者化療的一種重要輔助用藥。

［1］van Loon J,Siedschlag C,Stroom J,et al.Microscopic disease extension in three dimensions for non-small-cell lung cancer:Development of a prediction model using pathology-validated positron emission tomography and computed tomography features[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012,82(1):448-456.

［2］袁尚華,孫韜,何秀蘭,等.中醫標本理論對腫瘤預防及診治的指導作用[J].中華中醫藥雜志,2007,22(12):863-865.

［3］尹剛,唐德才,尚爾鑫,等.中醫腫瘤方配伍規律初探[J].南京中醫藥大學學報,2013,29(2):1.13.

［4］Gill KK,Kaddoumi A,Nazzal S.Mixed micelles of PEG 2000-DSPE and vitamin-E TPGSfor concurrent delivery of paclitaxel and parthenolide:Enhanced chemosenstization and antitumor efficacy against non-small cell lung cancer(NSCLC)cell lines[J].Eur J Pharm Sci,2012,46(1-2):64-71.

［5］楊旭,許光,雷振,等.RECIST1.1與WHO、RECIST 1.0標準評價周邊型肺癌療效比較[J].中國醫學影像學雜志,2012,20(5):355-358;362.

［6］Derogar M,van der Schaaf M,Lagergren P.Reference values for the EORTC QLQ-C30 quality of life questionnaire in a random sample of the Swedish population[J].Acta Oncol,2012,51(1):10-16.

［7］Tada T,Chiba Y,Tsujino K,et al.A phaseⅠ study of chemoradiotherapy with use of involved-field conformal radiotherapy and accelerated hyperfractionation for stageⅢnon-small cell lung cancer:WJTOG 3305[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012,83(1):327-331.

［8］金建華,陸文斌,鄧建忠,等.NSCLC患者血清miR-181a的表達變化及其與鉑類藥物化療敏感性的關系[J].山東醫藥,2013,53(47):18-20.

［9］孫燕,吳一龍,李龍蕓,等.吉非替尼或多西他賽治療一線化療失敗的非小細胞肺癌的臨床分析[J].中華腫瘤雜志,2011,33(5):377-380.

［10］張苗苗,劉艷麗,陳重,等.艾迪注射液的化學成分研究[J].中草藥,2012,43(8):1462-1470.

［11］滕寅,肖家榮,林鵬,等.術前艾迪注射液聯合新輔助化療治療非小細胞肺癌及對Treg細胞的影響[J].中國實驗方劑學雜志,2012,18(18):291-294.

［12］Shimizu T,Iizuka M,Matsukura H,et al.Synthesis of optically pure norcantharidin analogue NCA-01,a highly selective protein phosphatase 2B inhibitor,and its Derivatives[J].Chem Asian J,2012,7(6):1221-1230.

［13］Zheng J,Du W,Song LJ,et al.Norcantharidin induces growth inhibition and apoptosis of glioma cells by blocking the Raf/MEK/ERK pathway[J].World J Surg Oncol,2014,12(1):207.

［14］張學民,陳潔,郭曉冬,等.復方苦參注射液和艾迪注射液改善晚期肺癌患者生存質量的隨機對照研究[J].腫瘤研究與臨床,2012,24(3):153-156.

［15］孫紅梅,陳文彰,燕麗香,等.血清腫瘤標志物對老年非小細胞肺癌檢測的臨床意義[J].中華老年多器官疾病雜志,2013,(8):619-624.