參一膠囊聯合卡培他濱維持治療晚期大腸癌的臨床研究

卞俠 郭海生 劉曰芬 楊春梅 張曉蕾 高鑫 王旬果

東營市人民醫院腫瘤內科，山東東營 257091

近年來，我國大腸癌發病率呈快速上升趨 勢。2000年大腸癌在我國惡性腫瘤發病率中居第5位，2007年已上升至第3位[1]。手術、放療和化療是治療大腸癌的常用手段。盡管近些年來，大腸癌的治療已經取得了相當大的進步，但5年生存率仍在50%左右。晚期大腸癌患者約40%對化療無效。

人參皂苷Rg3是從人參中提取的一種單體成分，體內和體外實驗均已證實其可抑制血管內皮細胞的增殖，阻止腫瘤血管網形成，抑制血管內皮生長因子和堿性成纖維因子的產生與表達，使腫瘤新生血管數目明顯減少，從而起到抑制腫瘤生長、擴散和轉移的作用[2,3]。參一膠囊由單一成分人參皂苷Rg3組成，多項體內外試驗發現該藥具有明顯的抑制腫瘤細胞增殖、促凋亡和抗血管生成的作用，同時能提高機體免疫功能，減輕化療藥物的不良反應[4-7]。多項臨床研究已經證明，該藥聯合化療能明顯提高肺癌、胃癌、食管癌等多種腫瘤的療效[8-10]。目前，參一膠囊已被國內廣泛應用于非小細胞肺癌的綜合治療。

本研究的目的是，對經過參一膠囊聯合XELOX方案化療后療效達到完全緩解、部分緩解或穩定的晚期大腸癌患者，通過隨機對照試驗比較參一膠囊聯合卡培他濱與單用卡培他濱維持治療晚期大腸癌的療效。

1 材料與方法

1.1 研究對象

2010年6月至2012年6月東營市人民醫院收治的經過病理診斷的118例晚期大腸癌患者（其中男性73例，女性45例，中位年齡54歲），均給予參一膠囊聯合XELOX方案化療。經4～6個周期治療后療效達到完全緩解、部分緩解及病變穩定的患者共81例，其中有9例單純肝轉移患者（經治療后達到R0切除，給予手術切除）、7例不同意繼續治療的患者、4例因不良反應較重未繼續治療的患者。對其余61例患者采用隨機分組的方法進行維持治療。其中試驗組30例，應用參一膠囊聯合卡培他濱維持治療；對照組31例，單純應用卡培他濱進行維持治療。采用密封的、不透明的信封進行隨機分組方案的隱匿。入組患者的臨床基本情況見表1，兩組患者在性別、年齡、KPS基線評分、發病部位、轉移灶數目等方面均未發現統計學上顯著差異。

1.2 治療方法

參一膠囊聯合XELOX方案：奧沙利鉑130mg/m2+5%GS 500 ml，靜脈滴注（持續 3小時），d1+卡培他濱 1000 mg/m2，bid，d1～14，q21d，即XELOX方案，同時給予參一膠囊（Rg3）20 mg，po，bid，連服8w，休息4w。止吐藥物應用昂丹司瓊、甲氧氯普胺。每2個周期評價療效，共化療4～6個周期。

表1 兩組患者的臨床資料基本情況

維持治療方案：①試驗組。應用參一膠囊（人參皂苷Rg3）20 mg，po，bid，連服8w，休息4w，聯合卡培他濱 1250 mg/m2，bid，d1～14，q21d。②對照組。單用卡培他濱 1250 mg/m2，bid，d1～14，q21d。治療至病情進展或不良反應不能耐受。

1.3 近期療效與不良反應評價

維持治療時，每個周期化療前均應檢查血常規、血生化、便常規+潛血、尿常規、心電圖，每2個周期復查消化道腫瘤標志物、淺表淋巴結超聲、胸腹部CT。第l年內每3個月隨訪1次，以后每半年隨訪l次。

對研究對象接受維持治療后的近期療效進行評價，記錄無疾病進展生存期（PFS）。參照RECIST標準進行療效評價，分為完全緩解（CR）：所有目標病灶消失；部分緩解（PR）：基線病灶最大徑之和至少減少30%；病變進展（PD）：基線病灶最大徑之和至少增加20%或出現新病灶；病變穩定（SD）：基線病灶最大徑之和有減少但未達PR或有增加但未達PD。通過KPS評分來評價對患者生活質量的影響。急性和亞急性不良反應按照世界衛生組織（WHO）的早期反應評價標準進行評價。

1.4 統計學分析

應用SPSS 19.0統計軟件進行數據統計分析，計量資料的比較采用獨立樣本t檢驗，率的比較采用χ2檢驗。對于生存資料，采用Kaplan-Meier法估計和繪制生存曲線，使用Log-rank檢驗進行兩組生存曲線的比較。p＜0.05為差異具有統計學意義。

2 研究結果

2.1 無疾病進展生存期

試驗組的中位PFS為10.0個月，對照組的中位PFS為8.0個月，兩組生存曲線見圖1。Logrank檢驗顯示，試驗組無疾病進展生存狀況顯著好于對照組（P=0.003）。

2.2 KPS KPS評分

圖1 試驗組和對照組的生存曲線

治療后，試驗組和對照組的KPS評分分別為89.0±10.6和83.5±11.4，未發現兩組存在統計學上的顯著差異（P=0.058），兩組均差及其95%可信區間為 5.5（－0.20～11.1）。

2.3 不良反應

試驗組與對照組的主要不良反應包括骨髓抑制、消化系統反應、手足綜合征、口干咽燥等（表2）。試驗組和對照組骨髓抑制發生率分別為60.0%和87.15%，試驗組顯著低于對照組（p＜0.05）；試驗組和對照組消化系統反應發生率分別為86.7%和93.5%，兩組未發現統計學顯著差異（P＞0.05）；試驗組和對照組手足綜合征發生率分別為56.7%和54.8%，兩組未發現統計學顯著差異（P＞0.05）；試驗組和對照組口干咽燥發生率分別為13.3%和6.5%，兩組未發現統計學顯著差異（P＞0.05）。

表2 兩組的主要不良反應發生情況（例）

3 討論

維持治療通常指晚期患者在接受一線治療達到最佳腫瘤控制效果后繼續接受藥物治療，從而取得最佳的腫瘤控制效果，以及延長生存期[11]。目前已有多項研究證實維持治療用于晚期大腸癌患者可明顯延長無病生存時間。

現有研究證明，血管內皮生長因子在結直腸癌形成和轉移中發揮重要的作用，同時也是一個提示不良預后的指標[12]。因此，抑制和破壞腫瘤新生血管、阻斷腫瘤血供，使腫瘤細胞壞死及阻斷轉移，已成為腫瘤治療中一個有效的新策略。參一膠囊的主要成分是人參皂苷Rg3，能明顯抑制血管內皮生長因子和堿性成纖維生長因子的表達，減少金屬基質蛋白酶的分泌，從而控制腫瘤新生血管的形成，抑制腫瘤復發、擴散和轉移[2]；同時還能調節免疫功能[3]、增強自然殺傷細胞和白細胞介素-2的活性。

本研究對61例患者進行了維持治療，并通過隨機對照試驗比較了參一膠囊聯合卡培他濱維持治療與單用卡培他濱維持治療在療效上的差異。結果發現，試驗組無疾病進展生存狀況顯著好于對照組（試驗組中位PFS為10.0個月，對照組中位PFS為8.0個月，P=0.003）。盡管未能發現兩組患者在KPS評分上的差異，但現有結果（均差的95%可信區間為－0.20～11.1）提示試驗組的KPS評分很可能高于對照組，這種統計學上的不顯著可能是由于樣本量不夠導致的。因此，有必要開展更大樣本的、多中心的臨床試驗，進一步驗證參一膠囊聯合卡培他濱維持治療的療效。兩組患者在消化系統反應、手足綜合征、口干咽燥等不良反應的發生率無顯著差異，但試驗組骨髓抑制的發生率顯著低于對照組（p＜0.05）。

抗血管生成中藥參一膠囊有效地將中藥靶向治療和傳統的細胞毒性藥物結合起來，是腫瘤治療新的發展方向之一。對于經過參一膠囊聯合XELOX方案一線治療后達到完全緩解、部分緩解或穩定的晚期大腸癌患者，給予卡培他濱聯合參一膠囊可使患者進一步獲益。與單用卡培他濱維持治療相比，卡培他濱聯合參一膠囊維持治療能夠獲得更長的PFS，減少骨髓抑制的發生，很可能改善患者的生活質量。另外，參一膠囊和卡培他濱均為口服藥物，其使用相對經濟、方便，值得臨床進一步推廣應用。

［1］吳葉嬌，易洪剛.結腸直腸癌全基因組關聯的研究進展[J].中華流行病學雜志,2013,34(10):1035-1039.

［2］易成，黃曉兵，侯梅.化療聯合人參皂苷 Rg3治療肺癌的實驗研究[J].中國中西醫結合雜志,2005,25(1):58-59.

［3］劉基巍，陳俊霞,，于麗華，等.人參皂苷 Rg3和核糖核酸酶抑制因子轉基因對小鼠黑色素瘤的抑制作用研究[J].中華腫瘤雜志,2004,26(12):722-725.

［4］許天敏，崔滿華，谷麗萍，等.20（S）-人參皂苷 Rg3對卵巢癌生長抑制作用的實驗研究[J].中國實用婦科與產科雜志,2007,2 3(2):108-110.

［5］付靜，趙翌.人參皂苷Rg3誘導細胞凋亡作用的研究[J].實用腫瘤雜志,2006,21(2):125-127.

［6］Xu TM,Xin Y,Cui MH,et al.Inhibitory effect of ginsenoside Rg3 combined with cyclophosphamide on growth and angiogenesis of ovarian cancer[J].Chin Med J,2007,120(7):584-588.

［7］吳天峰，魯培，高春霖，等.人參皂苷對食管癌細胞VEGF表達的影響[J].山東醫藥,2008,48(26):32-33.

［8］孫燕，林洪生，朱允中，等.長春瑞濱合并順鉑加參一膠囊或安慰劑治療晚期非小細胞肺癌的多中心雙盲隨機臨床研究報告［J］.中國肺癌雜志，2006，9(3)∶254-258.

［9］袁國榮，葉再元.中藥血管抑制劑人參皂苷 Rg3聯合紫杉醇治療胃癌術后肝轉移的研究［J］.中華中醫藥學刊，2008，26(4):884-886.

［10］黃景玉，孫燕.參一膠囊防治中晚期食管癌化療毒副反應療效觀察［J］.中華中醫藥學刊，2008，17(10):1368-1369.

［11］白維君，張霞，王大中，等.進展期非小細胞肺癌維持治療進展[J].醫學與哲學（臨床決策論壇版）.2009，30(6):17-19.

［12］張榮，趙翌，劉基巍，等.人參皂苷 Rg3誘導小鼠肝癌細胞凋亡及抑制腫瘤血管內皮生長因子生成的研究[J].時珍國醫國藥，2007，18(1)：130-133.