尼妥珠單抗治療1515例非小細(xì)胞肺癌臨床療效及不良反應(yīng)的回顧性分析

倪軍 斯曉燕 王漢萍 張力

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院呼吸科，北京 100730

無(wú)論在發(fā)達(dá)國(guó)家還是在發(fā)展中國(guó)家，肺癌的發(fā)病率和死亡率均居首位。近年來(lái)，隨著對(duì)肺癌驅(qū)動(dòng)基因研究的不斷深入，使得晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small lung cancer，NSCLC）的治療已由病理決策為主轉(zhuǎn)變到病理與驅(qū)動(dòng)基因共同決定治療選擇的時(shí)代。表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一種具有酪氨酸激酶活化作用的受體，其參與細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、遷移與活化，在腫瘤形成中起到重要作用。大多數(shù)NSCLC腫瘤組織表達(dá)或高度表達(dá)EGFR[1-3]。目前，西妥昔單抗以EGFR為靶點(diǎn)被用于治療NSCLC[4]，但其為一種人鼠嵌合型IgG1單克隆抗體，臨床應(yīng)用中存在痤瘡樣皮疹、發(fā)熱、惡心/嘔吐等不良反應(yīng)。尼妥珠單抗（nimotuzumab）是一種抗EGFR胞外配體結(jié)構(gòu)域的人源化IgG1單克隆抗體，臨床耐受性好，不良反應(yīng)輕[5-6]。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準(zhǔn)其可以與放療聯(lián)合治療EGFR表達(dá)陽(yáng)性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌，但目前尚缺乏該藥治療NSCLC患者的療效及安全性方面的數(shù)據(jù)。本研究收集了北京協(xié)和醫(yī)院2012年2月至2014年3月接受尼妥珠單抗治療的晚期NSCLC患者的臨床資料，并分析了尼妥珠單抗臨床療效和不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2012年2月至2014年3月在北京協(xié)和醫(yī)院接受尼妥珠單抗治療的晚期NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理組織學(xué)確診為原發(fā)性NSCLC；②臨床分期為ⅢB期、Ⅳ期或不可手術(shù)切除的ⅢA期。③按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）評(píng)價(jià)為治療前有可測(cè)量靶病灶。④自愿接受尼妥珠單抗治療。

按照上述標(biāo)準(zhǔn)共納入15例患者（表1），其中男性13例，女性2例，年齡在35～76歲，中位年齡55歲；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）的體力狀態(tài)評(píng)分在0～1分者10例，2～4分者5例。15例患者中最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位為肺內(nèi)轉(zhuǎn)移（9例，60%），其次是骨轉(zhuǎn)移（8例，53%）、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移（7例，47%）及胸膜轉(zhuǎn)移（7例，47%）。其中鱗癌患者7例，腺癌患者8例；EGFR突變陽(yáng)性患者1例，陰性患者11例，突變情況不詳者2例。棘皮動(dòng)物微管結(jié)合蛋白樣蛋白4（echinoderm microtubule-associated protein-like 4，EML4）和間變型淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）的融合基因（EML4-ALK）陽(yáng)性1例，陰性2例，情況不詳12例。所有患者預(yù)計(jì)生存期均大于3個(gè)月，尼妥珠單抗治療前血常規(guī)、肝腎功能及心電圖均在正常范圍內(nèi)。

1.2 治療方案

全部病例均采用含尼妥株單抗的方案治療。治療方法：將尼妥株單抗400 mg稀釋于250 ml 0.9%的氯化鈉注射液中，靜脈滴注，給藥時(shí)程控制在60分鐘以上，每周一次。尼妥珠單抗給藥結(jié)束1小時(shí)內(nèi)不滴注除生理鹽水以外的其他藥物。尼妥珠單抗給藥前無(wú)預(yù)處理。每6周進(jìn)行療效評(píng)估。若聯(lián)合其他化學(xué)治療，則在同一天給藥，之后每周給藥一次，初治患者根據(jù)病理類型給予一線化療方案，復(fù)治患者給予既往未使用或與既往使用藥物無(wú)交叉耐藥的化療藥物，一般采用常規(guī)劑量。若聯(lián)合其他靶向治療患者，則在同一天口服靶向藥物，之后每周給藥一次。若聯(lián)合放療患者，即為同步放療。所有患者均接受至少1次含尼妥株單抗的治療。其中接受單藥周療者2例，聯(lián)合紫杉醇或多西他賽為主方案者6例，聯(lián)合吉西他濱者1例，聯(lián)合依托泊苷者3例，聯(lián)合培美曲賽者1例，聯(lián)合放療者2例，聯(lián)合自體細(xì)胞回輸者1例，聯(lián)合替莫唑胺者2例。其中1例中分化鱗癌患者的一線方案為尼妥珠單抗同步放療，二線方案為尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱，三線方案為尼妥珠單抗聯(lián)合自體細(xì)胞回輸。

表1 1 5 1 5例患者的基線特征

1.3 EGFR EGFR的表達(dá)評(píng)價(jià)

根據(jù)腫瘤細(xì)胞膜EGFR的免疫組化染色結(jié)果，我院病理科醫(yī)師對(duì)腫瘤細(xì)胞的EGFR表達(dá)情況予以評(píng)分，且所有檢測(cè)均由同一名病理醫(yī)師完成。

1.4 EML EML44-ALK-ALK融合基因表達(dá)評(píng)價(jià)

根據(jù)腫瘤細(xì)胞質(zhì)內(nèi)EML4-ALK免疫組化染色結(jié)果，我院病理科醫(yī)師對(duì)腫瘤細(xì)胞EML4-ALK融合基因的表達(dá)結(jié)果予以評(píng)價(jià)，且所有檢測(cè)均由同一名病理醫(yī)師完成。

1.5 療效、不良反應(yīng)和體力狀態(tài)評(píng)價(jià)

患者接受尼妥珠單抗給藥6周后對(duì)其進(jìn)行隨診，并參照RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)結(jié)果分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。以CR+PR計(jì)算客觀有效率（objective response rate，ORR），以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率（disease control rate，DCR）。無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）定義為從治療開(kāi)始至病情進(jìn)展或死亡的時(shí)間；總生存期（overall survival，OS）定義為從治療開(kāi)始至死亡的時(shí)間。

按美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）的常見(jiàn)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）3.0版，醫(yī)師于每周期治療前均評(píng)價(jià)藥物不良反應(yīng)。

所有患者每接受尼妥珠單抗治療2次后均進(jìn)行ECOG PS評(píng)分。

2 結(jié)果

全部患者隨訪至2014年3月20日。至截止日期有14例患者已結(jié)束尼妥珠單抗治療，1例患者仍在接受尼妥珠單抗治療。

2.1 客觀療效

15例患者均接受至少2周的尼妥珠單抗治療，均可進(jìn)行安全性的評(píng)價(jià)；其中11例患者完成了6周以上尼妥珠單抗治療，可進(jìn)行療效評(píng)價(jià)（表2）。這11例患者中，治療首個(gè)6周后，8例達(dá)SD，3例PD，DCR為72.7%（8/11）。

在4例不能進(jìn)行療效評(píng)價(jià)的患者中，1例于截止日期時(shí)用藥未滿6周；3例于治療2周或4周時(shí)因疾病進(jìn)展而中斷治療：其中1例在接受2周尼妥珠單抗治療后死亡，1例接受2周尼妥珠單抗治療后因出現(xiàn)咳嗽、咳痰癥狀加重，肺內(nèi)腫瘤增大而中斷尼妥珠單抗治療，1例接受4周尼妥珠單抗治療后因出現(xiàn)新發(fā)的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移而中斷治療。

2.2 ECOGPS評(píng)分情況

15例患者均接受了2周以上的含尼妥珠單抗方案治療。ECOG PS評(píng)分結(jié)果顯示，在第2周末，與用藥前相比，僅1例患者出現(xiàn)ECOG PS評(píng)分升高（由4分升至5分），3例患者的ECOG PS評(píng)分有所改善（均由2分降為1分）。

表2 1 5 1 5例患者的臨床特征及治療6 6周后的客觀療效評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 安全性評(píng)價(jià)情況

在整個(gè)治療過(guò)程中，患者對(duì)尼妥珠單抗治療的耐受性較好。其中3例出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者均為聯(lián)合化療患者。僅1例出現(xiàn)了3～4級(jí)不良反應(yīng)，為3級(jí)中性粒細(xì)胞減少。其中與尼妥珠單抗相關(guān)的非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)為：惡心嘔吐1例，全身乏力1例。上述不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理或休息后均得到緩解。

3 討論

本研究回顧性總結(jié)了15例尼妥珠單抗（400 mg）治療晚期NSCLC患者的病例資料。研究結(jié)果顯示，經(jīng)含尼妥珠單抗方案治療6周后，達(dá)SD的患者有8例，PD者3例，疾病控制率為72.7%（8/11）。經(jīng)含尼妥珠單抗方案治療2周后，患者的ECOG PS評(píng)分改善率為20%（3/15）。Bebb等[7]的一項(xiàng)關(guān)于晚期NSCLC患者的研究表明，尼妥珠單抗聯(lián)合放療的客觀有效率為66%，疾病控制率為94%。此結(jié)果亦被Choi等[8]證實(shí)。由此可見(jiàn)，尼妥珠單抗聯(lián)合化療或放化療能提高晚期NSCLC患者的疾病控制率。

痤瘡樣皮疹是EGFR抑制劑最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，發(fā)生率為50%～80%，且多項(xiàng)研究證實(shí)EGFR類單抗藥物皮疹的出現(xiàn)與ORR、DCR明顯相關(guān)[9]。然而，在本項(xiàng)研究中，未觀察到藥物相關(guān)性皮疹的出現(xiàn)，且很多臨床獲益者未出現(xiàn)皮疹，這提示尼妥珠單抗帶來(lái)的臨床獲益與皮疹出現(xiàn)與否無(wú)關(guān)。此外，與西妥昔單抗治療伴隨約50%的腹瀉發(fā)生率相比，本組患者未發(fā)生腹瀉。本研究的病例中僅1例患者于聯(lián)合化療治療2周后出現(xiàn)3級(jí)中性粒細(xì)胞減少，1～2級(jí)不良反應(yīng)分別為惡心嘔吐和乏力，其發(fā)生率為13.3%（2/15），經(jīng)對(duì)癥處理或休息后均得到緩解。考慮因尼妥珠單抗是人源化的IgG1型單克隆抗體，其安全性較好，所以不良反應(yīng)的發(fā)生率較低。

限于本研究為回顧性病例分析，入組病例少，且尼妥珠單抗治療的費(fèi)用昂貴，故其結(jié)論仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來(lái)驗(yàn)證，以便得出該藥治療中國(guó)患者的更可靠數(shù)據(jù)。

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