1 1 4例同時性雙乳癌臨床及預后的回顧性分析

張揚 陳國際王一澎 馮莉

北京協和醫學院中國醫學科學院腫瘤醫院乳腺外科，北京 100021

原發性雙側乳腺癌（primary bilateral breast cancer，PBBC）（簡稱雙乳癌）是指兩側乳房同時或先后獨立發生的原發性乳腺癌，總體發病率不高，但近年來有逐漸增高的趨勢。根據乳腺兩側的原發病灶間隔期是否超過6個月，可將PBBC分為同時性雙乳癌（bilateral synchronous breast cancer，BSBC）和異時性雙乳癌（bilateral asynchronous breast cancer，BABC）。目前，國外學者對同時性雙乳癌的治療方案的爭議較大，國內相關領域的研究進展也較少。本文對114例同時性雙乳癌患者的臨床資料進行回顧性研究，分析同時性雙乳癌的臨床病理、治療及預后情況，為臨床診治提供治療思路及參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集中國醫學科學院腫瘤醫院1999年1月至2013年3月收治的同時性雙乳癌患者的臨床資料。入組標準：①依據ROBBINS等[1]1964年提出的和闕秀等[2]1993年補充的雙乳癌診斷標準診斷為雙乳癌的患者；②依據雙側乳癌發病間隔≤6個月的標準診斷為同時性雙乳癌的患者。其中第一癌的定義為癌腫體積較大側的乳腺癌[3]。入組患者均為女性。臨床分期依據國際TNM分期標準。

1.2 隨訪情況

對114例患者均進行隨訪，死亡病例以死亡日期為終點，生存病例截至2014年7月20日。

1.3 統計學方法

采用SPSS 21.0統計學軟件對計量資料進行t檢驗，計數資料進行χ2檢驗，預后因素分析采用Cox單因素和多因素分析。雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 基本資料

114例患者符合入選標準，中位發病年齡為51歲（28～79歲）。第一癌的中位直徑為2.5 cm（0.8～7 cm），第二癌的中位直徑為1.5 cm（0.1～7 cm）。綜合治療方案根據臨床分期及病理結果來決定。第一癌腋窩淋巴結清掃中位數為17個（0～42個），其中陽性淋巴結中位數為1個（0～39個）；第二癌腋窩淋巴結清掃中位數為13個（0～36個），其中陽性淋巴結中位數為0個（0～10個）。第一癌（89.5%）及第二癌（85.1%）原發灶手術方式均以乳腺全切為主，腋窩淋巴結手術方式以清掃術為主。第一癌（82.5%）及第二癌（64.9%）病理類型均以浸潤性導管癌為主。在雌激素受體（estrogen receptor，ER）及孕激素受體（progesterone receptor，PR）的表達方面，第一癌（ER+：72.8%；PR+：75.4%）及第二癌（ER+；74.6%，PR+：71.1%）激素受體陽性率均超過70%。人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性為免疫組化 HER2（-）及HER2（1+）或熒光原位雜交檢測基因無擴增病例，HER2陽性為免疫組化HER2（3+）或FISH檢測基因擴增病例，HER2狀態未知是指免疫組化HER2（2+）且未行FISH檢測的病例。本研究中，HER2陰性比例（第一癌為60.5%，第二癌為64.0%）明顯高于HER2陽性病例的比例（第一癌為20.2%，第二癌為15.8%），詳見表1。

2.2 隨訪及復發轉移情況

中位隨訪時間為51.3個月（5.8～177.8個月），生存93例，死亡17例，失訪4例。其中局部復發4例，復發部位為胸壁；區域復發1例，復發部位為腋窩；遠處轉移20例，其中肺轉移11例，骨轉移10例，肝轉移7例，腦轉移2例。

2.3 生存分析

雙側乳腺的T分期、N分期及TNM分期對患者的總生存均有預測價值（均p＜0.05，表2）。將單因素分析中有統計學意義的影響因素引入多因素分析模型，如表3所示，第一癌腫瘤大小、第一癌腋窩淋巴結分期、第一癌TNM分期以及第二癌TNM分期均為影響同時性雙乳癌患者預后的獨立因素（均p＜0.05）。

表11 .14例同時性雙乳癌患者的臨床病理情況

3 討論

本研究中，同時性雙乳癌患者的中位發病年齡為51歲（28～79歲），這與以往多數研究的結果一致[4-6]。月經狀態是與年齡緊密相關的因素，在我們的研究中，絕經前及絕經后患者各占50%，在以往的文獻中絕經后患者占40%[5]～62%[7]。Hartman[8]等的研究提示，絕經前女性罹患雙乳癌的風險較高，而這種風險隨著絕經迅速降低；因此研究者認為絕經狀態可能是雙乳癌發病的保護性因素。

陽性家族史普遍被認為是雙乳癌發病的獨立危險因素，家族聚集性發病與許多臟器腫瘤均有密切聯系，尤其是乳腺及卵巢的疾病，這些部位的腫瘤多數為雙側發病，且患者的發病年齡明顯小于散發型腫瘤患者的[6-7，9]。在本研究中，26.3%的患者有腫瘤家族史，與Intra等[4]得出的數據相似，且他們認為是家族遺傳史及體內激素水平的相互作用導致了雙乳癌。Hartman等[8]則認為是內部基因不穩定、外部化學物質及環境污染的共同作用導致了多中心乳腺癌的發生，而僅有5%的雙乳癌患者是由于攜帶BRCA1或BRCA2突變基因所致。

同時性雙乳癌患者第一癌的發現一般依賴于臨床觸診，而第二癌的發現則一般依賴于鉬靶或超聲檢查[10]。雙乳癌的手術方式多年來存在較大爭議。有研究指出雙側乳腺全切術在雙乳癌患者中的實施率很高[11]。本研究中多數雙乳癌患者也選擇了雙側乳腺改良根治術（超過80%）；術后病理顯示：第一癌T分期以T1期（35.1%）及T2期（57.0%）為主，而第二癌T分期則以Tis期（22.8%）及T1期（62.3%）為主。Tsuda等[12]認為雙乳癌中T3期腫瘤并不常見，因此傾向實施保乳手術。在Intra等[4]的研究中，超過57%的患者選擇了雙側保乳術，而僅有22%的患者接受了雙側乳腺全切術，這可能與腫瘤分期較早、免疫組化指標提示預后較好有關。本研究中，無論是第一癌還是第二癌，腋窩手術方式仍以腋窩淋巴結清掃為主，但第一癌中位陽性淋巴結個數為1個（0～39個），第二癌中位陽性淋巴結個數為0個（0～10個），此結果提示，盡管患者罹患雙側乳癌，但仍有患者淋巴結陽性個數為0，因此本研究建議對淋巴結臨床陰性的雙乳癌患者實施前哨淋巴結活檢術。

表2 1 1 4 1 1 4例同時性雙乳癌患者的總生存的單因素分析

本研究入組患者術后輔助化療（41.2%）或輔助放化療（32.5%）比例較大，第一癌分期主要集中于Ⅱ期（54.4%）及Ⅲ期（23.7%），第二癌病理分期主要為0～Ⅱ期（0期為22.8%，Ⅰ期為49.1%，Ⅱ期為24.6%）。由于第一癌分期相對偏高，可能導致了輔助治療的應用，而輔助治療也有助于延長患者的無病生存期以及總生存期[13]。在病理特征方面，本研究結果提示，無論是原發灶大小或是淋巴結陽性情況以及腫瘤TNM分期，第二癌都要優于第一癌。本研究顯示第一癌（82.5%）及第二癌（64.9%）病理類型均以浸潤性導管癌為主，浸潤性小葉癌所占比例較小（第一癌為5.3%，第二癌為1.8%）。既往有研究表明，盡管浸潤性導管癌仍然占據乳腺癌病理類型的大多數，但雙乳癌浸潤性小葉癌的比例明顯高于單側乳腺癌的比例（15.5%vs 9%）[4]。目前學者們普遍認為，首發癌為小葉癌是第二側患癌的危險因素，能夠使對側患癌風險上升至3倍[14]。

本研究中第一癌（ER+：72.8%；PR+：75.4%）及第二癌（ER+：74.6%；PR+：71.1%）激素受體陽性率極高，這與既往研究結果一致[14]，推測陽性激素受體狀態可能與腫瘤低侵襲性有一定的聯系，對雙乳癌的預后可能有較好的影響。HER2陰性比例明顯高于HER2陽性病例的比例，這與以往的研究結果基本一致[7]，但本研究多因素分析中，受體狀態未顯示為預后的獨立影響因素。

表3 1 1 4 1 1 4例患者的總生存的多因素分析

本研究結果顯示，ER/PR陽性率較高，HER2陽性率較低，這或提示同時性雙乳癌患者有相對較好的預后，而并非如既往研究所提出的同時性雙乳癌預后極差[15]，但本研究得出的關于雙乳癌有較好預后的結論還需要進一步研究論證。單因素分析表明，雙側腫瘤的T分期、N分期以及TNM分期對于雙乳癌患者總生存期的影響均有統計學意義，多因素分析表明，第一癌T分期、N分期及雙側TNM分期為影響患者總生存期的獨立因素。

同時性雙乳癌總體發病率低，第一癌的腫瘤大小及腋窩淋巴結分期能夠影響患者的預后，準確進行第一癌及第二癌的TNM分期能夠為患者的綜合治療提供有效的幫助。分期較早的雙側乳腺癌患者擁有更好的預后。

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