多奈哌齊聯合鼠神經生長因子治療阿爾茨海默病48例臨床觀察

李 晴 秦琴保

廣州市第一人民醫院老年神經病科 廣州 510000

阿爾茨海默病（AD）是一種起病隱匿、進行性發展的退行性神經系統變性疾病。臨床上以認知功能逐漸減退、日常生活能力進行性下降以及人格改變和行為障礙等全面性癡呆為特征，到目前為止其病因尚未明確。現今其治療尚缺乏特效療法，主要以改善癥狀為主。目前的研究主要集中于以使用大劑量的膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊及連用其他藥物來尋求最好的治療效果。本研究通過對48例中重度AD 患者進行鹽酸多奈哌齊單藥治療及聯合鼠神經生長因子治療的隨機對照研究，評價聯合治療療效，現報告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選擇2012-01—2014-01我科住院的AD 患者48例，男27例，女21例。診斷標準：所有入組患者均根據2011年美國國家衰老研究所和阿爾茨海默病學會（NIAAA）標準診斷為很可能AD 或可能AD，簡易精神量表（minimental state examination，MMSE）評分10～23分，Hachinski評分≤4分，且頭顱MRI支持AD 診斷。排除標準：嚴重的活動性內科基礎疾病：心血管、肝臟、腎臟、血液系統疾病；有基礎精神疾病史；高血壓、糖尿病等基礎疾病控制不佳者；意識障礙、視覺、聽覺障礙；酒精中毒、藥物濫用史者；已知對多奈哌齊或鼠神經生長因子過敏者；使用美金剛或其他膽堿酯酶抑制劑停藥不足1個月者。48例患者被隨機分為多奈哌齊治療組以及多奈哌齊聯合鼠神經生長因子治療組，2組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0．05），具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較 （±s）

表1 2組一般資料比較 （±s）

組別 n 年齡（歲） 男／女評 分MMSE ADL ADAS-co g多奈哌齊組 24 74．49±7．76 13／11 17．72±4．98 40．72±9．87 33．64±7．78聯合治療組 24 72．11±9．05 14／10 19．11±5．27 42．01±10．33 35．78±9．43 P 值0．321 0．101 0．284 0．294 0．181

1．2 研究方法 研究觀察時間為12周，2組均給予口服鹽酸多奈哌齊（安理申、日本衛材公司）為基礎治療，所有患者先給予每晚5mg的初始劑量，2周后增加至每晚10mg。聯合治療組于第5周開始接受持續8周的鼠神經生長因子（蘇肽生、舒泰神北京生物制藥股份有限公司）30μg肌內注射治療，1／次d，治療期間停用其他促智藥物。本研究符合倫理要求，所有患者和（或）患者監護人均知情同意。

1．3 療效及安全性評價 在治療前以及治療開始后的第4、8、12周末均對對患者進行一次常規體格檢查包括神經系統檢查、抽血復查肝腎功能及心電圖，并進行MMSE、ADL 以及ADAS-cog評分以評價患者治療前后在認知功能、生活能自理力，并記錄不良反應。所有患者均完成全程治療。

1．4 統計學方法 采用SPSS 13．0進行統計分析，計數資料以百分比（%）表示，行χ2檢驗，計量資料以（±s）表示，行t檢驗，P＜0．05為差異具有統計學意義。

2 結果

2．1 數據分析 治療過程中，2 組患者在第4、8、12 周的MMSE、ADL以及ADAS-cog評分均出現不同程度提高，從第8周開始2組在MMSE和ADAS評分上均獲得顯著改善（P＜0．05）。治療末期聯合治療組在MMSE和ADL評分的改善較單純多奈哌齊治療組相比有顯著性差異（P＜0．05），詳見圖1、2、3。結果證實多奈哌齊聯合鼠神經生長因子在改善AD 癥狀上能帶來顯著獲益。2組治療后MMSE 評分均較治療前有顯著改善（P＜0．05）聯合治療組在治療末MMSE評分的改善較單藥治療組顯著（P＜0．05）。2組治療后ADL評分均較治療前有顯著改善（P＜0．05）聯合治療組在治療末ADL評分的改善較單藥治療組顯著（P＜0．01）。2組治療后ADAS-cog 評分均較治療前有顯著改善（P＜0．05），聯合治療組與單藥治療組相比無顯著性差異。

圖1 2組治療前后的MMSE評分變化

圖2 2組治療前后的ADL評分變化

圖3 2組治療前后的ADAS-cog評分變化

2．2 安全性分析 治療前4周內2組共2例出現腹瀉、惡心，改為晚餐后給藥可耐受，未影響繼續治療。聯合治療組5例在給藥后出現注射部位肌肉酸痛，均可耐受。所有患者在治療前后各項生化指標及心電圖未提示有顯著改變。

3 討論

隨著我國社會人口老齡化及醫療知識的普及，阿爾茨海默病逐漸引起大家重視，越來越多的AD 患者接受診斷和治療，該病在起病后患者的生活質量逐漸下降，造成的家庭負擔重，患者平均生存期為8～10a。這已然成為一個嚴峻的醫學和社會問題。

多奈哌齊是一種乙酰膽堿酯酶抑制劑，2010年美國食品藥品管理局（FDA）批準多奈哌齊5mg和10mg／d用于AD患者的全程治療，2011-07FDA 根據持續納入1 467例患者，持續24周的隨機、雙盲、對照試驗結果，批準使用23mg／d的劑量替代既往10mg／d的劑量治中、重度AD 患者，結果顯示多奈哌齊在改善AD 癥狀、延緩疾病進展方面有著較好的療效。本研究中多奈哌齊單藥組治療后從第8周開始顯著起效，無論在認知、日常生活能力方面均較治療前有明顯改善，且無嚴重不良反應，也再次證實了該藥在中國老年AD患者治療中的有效性和安全性。目前，國內并無23mg劑量的多奈哌齊上市，臨床上對在中國人群中、特別是高齡人群中使用該藥大劑量治療的安全性和療效均有待進一步探索。鼠神經生長因子是從小鼠頜下腺提取純化的神經生長子（nerve growth factor，NGF），NGF是神經營養因子中的重要一員，是能夠促進神經細胞存活、生長、分化和加強神經再生的一類蛋白質因子，可以通過抑制毒性氨基酸的釋放，抑制細胞凋亡、維持和增強膽堿能神經元的存活和功能等多途徑作用改善認知。本研究中，聯合用藥組首先予以多奈哌齊單藥治療4周再予聯合治療，有利于辨別治療過程中可能出現的藥物不良反應的原因。當兩藥聯合治療8周后，患者在認知、生活、功能方面均較治療前得到明顯改善。與多奈哌齊單藥治療組相比，聯合用藥帶來的獲益更大，二藥共同使用，從不同作用機制方面協同互補，更有利于AD 疾病的治療，安全性高，患者耐受性好，是臨床上可以借鑒的治療方案。

本研究尚存在一定局限性，NIA-AA 診斷標準將AD 視為一個包括輕度認知損害（mild cognitive impairment，MCI）在內的連續的疾病過程，本研究因在目前國內醫療環境下，對基于影像學和腦脊液生物標志物檢測行研究性診斷的MCI患者的標本收集有一定難度，未納入MCI患者作為研究對象及深入進行亞組分析；臨床觀察持續時間相對較短，對入組AD 患者的自然病程以及遠期療效的觀察尚需進一步研究。

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