血清HE4、CA－125和ROMA指數在盆腔惡性腫瘤中的診斷價值

沈 菁，黃 毅，陳 雯，徐如梅，吳文冰

宮頸癌、子宮內膜癌和卵巢癌是婦科常見的三大盆腔惡性腫瘤，其中卵巢癌因發病隱匿、早期診斷率低而致死率極高，子宮內膜癌則有發病率上升和年輕化的趨勢。CA－125作為傳統婦科盆腔惡性腫瘤的篩查指標，在許多婦科盆腔良性疾病如炎癥、子宮內膜異位癥、盆腔良性腫瘤患者以及非婦科惡性腫瘤患者血清中也可升高，特異性較差。人附睪蛋白4（HE4）是一種新型的婦科腫瘤標志物，在卵巢癌、子宮內膜癌組織中高表達，而在癌旁組織、正常組織及良性腫瘤中水平低。筆者回顧性分析2013年6月－2014年7月行手術治療婦科盆腔腫瘤患者201例的腫瘤標志物檢測結果，評價HE4、CA－125和ROMA指數在婦科盆腔腫瘤中的診斷價值。

1 對象與方法

1.1 對象 201例患者年齡為（45.2±15.6）歲（12～83歲）。患者診斷均經病理證實，其中惡性腫瘤63例，包括卵巢癌32例（漿液性腺癌18例、黏液性腺癌5例、子宮內膜樣腺癌4例以及非上皮性卵巢癌5例），子宮內膜癌23例，宮頸癌8例；良性腫瘤138例，包括卵巢良性腫瘤108例（黏液性囊腺瘤18例、漿液性囊腺瘤18例、交界性囊腺瘤5例、成熟型囊性畸胎瘤29例、子宮內膜樣囊腫33例、單純性囊腫5例），子宮良性疾病30例（子宮肌瘤12例、子宮肌腺癥8例、子宮內膜息肉10例）。選擇健康體檢女性30例為對照組，年齡（38.6±10.2）歲（22～60歲），均無心、肝、肺、胃等重要臟器疾病或婦科疾患，無腫瘤家族史。

1.2 檢測方法 患者均術前采集空腹靜脈血3～4mL，離心分離血清待測。血清HE4和CA－125檢測采用電化學發光法，試劑盒均購自羅氏診斷試劑公司，檢測儀器為羅氏Modular E170電化學發光儀。HE4和CA－125試劑盒參考區間分別為0～140pmol／mL和0～35U／mL，其中任一指標高于參考范圍定為陽性。將血清HE4和CA－125值輸入卵巢癌風險預測模型分析軟件，自動計算相應的ROMA指數：

以羅氏Elecsys檢測特異性為75%時，絕經前婦女ROMA值≥11.4%患上皮卵巢癌風險高；絕經后婦女ROMA值≥29.9%患上皮卵巢癌風險高。

1.3 統計學處理 應用SPSS 19.0軟件進行統計學分析，計量資料為非正態分布，應用中位數及上下四分位數的形式表示，各組間比較采用非參數Kruskai－Wallis H秩和檢驗，再采用非參數 Mann－Whitney U檢驗進一步兩兩比較；計數資料組間比較采用χ2檢驗；采用受試者工作特征（ROC）曲線，計算曲線下面積（AUG）。P＜0.05為差別有統計學意義。

2 結 果

2.1 血清HE4和CA－125檢測值及分布 經非參數Kruskai－Wallis H秩和檢驗，各組患者血清HE4和CA－125水平差別有統計學意義（P＜0.01）；以非參數Mann－WhitneyU檢驗做組間兩兩比較，卵巢癌組和子宮內膜癌組血清HE4的表達水平明顯高于其他各組、卵巢癌組血清CA－125的表達水平明顯高于除子宮內膜癌組的其他各組、卵巢良性腫瘤組及子宮良性疾病組血清CA－125的表達水平明顯高于對照組（P＜0.05，表1）。

表1 各組患者血清HE4、CA－125檢測值的比較Tab 1 The comparison of HE4and CA－125levels in different groups

2.2 血清 HE4、CA－125和ROMA指數診斷卵巢癌的效能評價 以108例卵巢良性腫瘤組為參照組，32例卵巢癌為惡性腫瘤組，并根據絕經與否將患者進一步細分為絕經前組與絕經后組，ROMA值依據1.2的公式予以計算，HE4、CA－125和ROMA值對卵巢癌診斷效能結果見表2。

以卵巢良性腫瘤和對照組為參照時，HE4診斷卵巢癌的ROC曲線下面積為0.919（95%CI為0.854～0.984）；CA－125診斷卵巢癌的 ROC 曲線下面積為 0.814（95%CI為 0.708～0.920）；ROMA指數診斷卵巢癌的ROC曲線下面積為0.921（95%CI為0.857～0.985，圖1）。

表2 血清HE4、CA－125和ROMA指數診斷卵巢癌效能的比較Tab 2 The comparison of diagnostic efficiency for HE4 ，CA－125and ROMA index in patients with ovarian cancer%

圖1 HE4、CA－125和ROMA指數診斷卵巢癌的ROC曲線Fig 1 ROC curve analysis of HE4，CA－125and ROMA index for diagnosis of ovarian cancer

2.4 血清HE4和CA－125診斷子宮內膜癌的效能評價 以30例子宮良性疾病組為參照組，23例子宮內膜癌為惡性腫瘤組，HE4、CA－125單項檢測和HE4＋CA－125聯合檢測對子宮內膜癌診斷效能的比較見表3。以子宮良性疾病組和正常對照為參照時，HE4診斷子宮內膜癌的ROC曲線下面積為0.916（95%CI為0.842～0.99）；CA－125診斷子宮內膜癌的ROC曲線下面積為0.731（95%CI為0.602～0.859，圖2）。

圖2 HE4、CA－125診斷子宮內膜癌的ROC曲線Fig 1 ROC curve analysis of HE4and CA－125 for diagnosis of endometrial cancer

表3 血清HE4和CA－125診斷子宮內膜癌效能的比較Tab 3 The comparison of diagnostic efficiency for HE4and CA－125in patients with endometrial cancer %

3 討 論

婦科盆腔惡性腫瘤中，卵巢癌與子宮內膜癌的診斷目前主要依據三種檢測手段：（1）經陰道超聲檢查（TUV）。TUV可用于檢查女性的生殖器官（包括子宮、卵巢、宮頸及陰道），盡管應用較普遍，但是卻不能準確檢測出該腫塊是良性還是惡性。（2）診斷性刮宮。這是目前子宮內膜癌最有價值的診斷手段，但其是盲目性操作，可能出現漏診或診斷過度。（3）檢測相關腫瘤標志物CA－125的血清學。作為一種廣泛用于婦科盆腔惡性腫瘤的篩查指標，CA－125在上皮性卵巢惡性腫瘤細胞中存在高度表達。但臨床研究發現，其對早期上皮性卵巢癌與子宮內膜癌的靈敏度不足[1－2]，且在卵巢囊腫、子宮肌瘤、子宮內膜異位癥等其它婦科良性疾病中均有異常表達，特異性方面也欠理想。有鑒于此，有必要引入新的檢測手段，以提高卵巢癌與子宮內膜癌的診斷效能。

發現并應用新的相關血清腫瘤標志物因其操作的簡便易行，一直是國內外廣大科研工作者致力研究的熱點。HE4基因由Kirchhoff等在附睪上皮細胞中發現，在正常卵巢、上呼吸道和胰腺呈低表達，在卵巢惡性腫瘤中則表達上調[3]。研究表明，HE4對卵巢癌具有很高的特異性，可用于卵巢癌的早期診斷[4－5]。此外，還有研究顯示 HE4可作為子宮內膜癌早期診斷新的血清標志物[2，6]。但關于 HE4在子宮內膜癌的發生、發展中的機制研究不多。趙瑩珺等研究闡明了HE4基因轉錄活性主要是由轉錄因子Sp1與位于－71和－48的Egr－1位點結合所介導[7]。轉錄因子Sp1可以受到某些組織特異因子的調控，通過這些因子與Sp1形成復合物的形式促進或阻礙Sp1與其識別位點結合，從而實現啟動因子調控的組織特異性[8]。筆者的檢測顯示，HE4在子宮內膜癌患者血清中高表達，認為HE4基因轉錄活性的異常可能是由于Sp1受到子宮內膜癌組織特異性因子的影響，造成其高表達。

對201例婦科盆腔腫瘤患者血清HE4和CA－125的檢測顯示，卵巢癌組血清HE4和CA－125的水平均明顯高于宮頸癌組、其它盆腔良性疾病組（卵巢良性腫瘤組、子宮良性疾病組）和對照組（P＜0.01）；子宮內膜癌組血清HE4水平亦明顯高于宮頸癌組、其它盆腔良性疾病組和對照組（P＜0.01），但其CA－125水平與其它盆腔良性疾病組相比較無顯著性差異（P＞0.05）。進一步分析發現，盆腔良性疾病組的血清CA－125水平明顯升高，與對照組相比較具顯著性差異（P＜0.05），而血清HE4水平與對照組接近，提示HE4對卵巢與子宮內膜良惡性疾病的鑒別診斷價值高于CA－125。

將血清HE4和CA－125值輸入卵巢癌風險預測模型分析軟件，計算得出的ROMA指數是鑒別卵巢良惡性腫瘤的另一項良好指標。3個指標中，HE4對卵巢癌的特異性、陽性預測值和準確性最高，其中絕經前的特異性、陽性預測值高達100%；絕經前CA－125對卵巢癌的敏感性最高；ROMA指數對卵巢癌的敏感性和陰性預期值最高，但和HE4和ROMA指數相比，并未表現出明顯優勢。為進一步判斷HE4、CA－125和ROMA指數對卵巢癌的診斷效能，本研究以卵巢良性腫瘤＋健康人為參照，繪制ROC曲線，發現三者診斷卵巢癌的ROC曲線下面積分別為0.919、0.814和0.921，以ROMA指數的診斷效能為最高，這與文獻報道一致[9]。

本研究還顯示，HE4在診斷子宮內膜癌的特異性、陽性預期值以及準確性方面均明顯高于CA－125（P＜0.05），且HE4檢測子宮內膜癌的ROC曲線下面積較CA－125高。而CA－125在子宮良性疾病組特別是子宮肌腺癥中存在較高水平的表達，這與國內外研究基本一致[2，6，10]，提示 HE4診斷子宮內膜癌的價值較高。血清HE4、CA－125聯合檢測的敏感性高于任一項單獨檢測，表明聯合檢測對子宮內膜癌輔助診斷價值更高。

綜上所述，血清HE4作為婦科盆腔惡性腫瘤篩查的新標志物，在對卵巢癌和子宮內膜癌的特異性方面明顯優于CA－125，具有更好的鑒別診斷價值，且與CA－125聯合檢測有助于提高子宮內膜癌的診斷率；ROMA指數的應用有助于提高對卵巢癌的診斷效能。

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