乳頭狀甲狀腺癌患者中性粒細胞和淋巴細胞比值與腫瘤特征的關系

孟 澤 ，李培勇，嚴佶祺，曹 研，梁曉飛

(1.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院;2.上海市仁濟醫院腫瘤研究所，上海 200025)

近年來，免疫評價指標中性粒細胞與淋巴細胞的比值已被發現和許多腫瘤的病理特征有關聯。1990年Letomi發現術前中性粒細胞與淋巴細胞的比值(NLR1)和惡性腫瘤的進展有聯系，并提出了NLR1和腫瘤預后有相關性的觀點［1］。許多研究顯示實體腫瘤中高的NLR1和高的致死率或者高復發率有著聯系，例如胃癌，結直腸癌，胰腺癌，肝細胞癌，腎細胞癌，膽管癌［2－5］。

由于甲狀腺癌是內分泌最常見的惡性腫瘤，其發生和甲狀腺局部及全身炎癥反應有關，而甲狀腺炎可以誘導機體的免疫系統做出反應［6－7］，因此，研究乳頭狀甲狀腺癌病人免疫評價指標(NLR1)與腫瘤相關特征，對進一步了解甲狀腺癌患者的免疫狀態和腫瘤的生長以及預后影響有一定意義。

1 資料和方法

1.1 研究對象 2012年4月到2013年5月在本院經手術病理確診為甲狀腺癌患者41例，同時選取經脫落細胞穿刺檢查確診為良性甲狀腺結節病人35例作為對照組。根據年齡平均值和取值范圍，性別比例選定對照組成員。

1.2 實驗方法 查詢并收集病人基本信息(年齡，性別)，血液檢測指標(白細胞、單核細胞、淋巴細胞、中性粒細胞、血紅蛋白)，促甲狀腺刺激激素，甲狀腺球蛋白和抗甲狀腺球蛋白抗體的水平;同時收集甲狀腺癌病人的病理信息(是否轉移，分期，腫瘤的大小);B超特征(鈣化，多發);計算手術前中性粒細胞與淋巴細胞的比值。惡性腫瘤的大小以組織病理學檢查中最大的一個為準，由小到大排列，按患者數平均分成3組。良性結節的大小以B超測量為依據，分別進行實驗惡性腫瘤組和良性結節對照組之間各指標比較和三組間的比較。

1.3 統計學分析 連續變量用中位數或者四分位間距表示，分類變量用頻數以及百分比來表示，兩組連續變量的比較用t檢驗，兩組以上的連續變量用方差分析，卡方分析用來比較分類變量之間的差異，相關性的分析運用斯皮爾曼相關性分析，多元性線性回用于分析自變量于因變量間的關系。

2 結果

2.1 良惡性組按NLR1分組各種血液指標與病理指標比較結果 良性結節的平均直徑為(0.59±0.39)cm，小于惡性腫瘤(1.52 ±0.72)cm，差異有統計學意義(P=0.040)。TSH值在良、惡性結節分別是(0.94 ±0.56)和 (1.30 ±1.26)mIU·L－1，之間有顯著差別(P=0.011)。良性組和惡性組患者良惡組腫瘤大小均有差異 (P=0.024，P=0.001);惡性患者組間ATA危險度的患者數有差別(P=0.035);其余指標包括各種血細胞數值，腫瘤是否多發，有無鈣化和甲狀腺外的轉移等差異均無顯著性(P ＞0.05)(表1，表2)。

2.2 惡性組按NLR2分組各血液指標與病理指標比較結果 手術前后的NLR無差異(P=0.085)。惡性組以術后(NLR2)大小分組，組間腫瘤大小仍有差異(P=0.029)，其余指標均無差異(表3)。

2.3 多元性線性回歸分析 結果顯示在良惡性組中NLR對腫瘤的大小影響效果顯著(P=0.036，P=0.019)。Logistic回歸分析結果顯示NLR對腫瘤患者的預后影響效果顯著(P=0.015)(表4)。

2.4 NLR指標與腫瘤特性之間的相關性 NLR和良、惡性結節大小均呈正相關(Spearman’s rho=0.366P=0.03，Spearman’s rho=0.421P=0.006)。惡性腫瘤患者的術前NLR值還和ATA分級呈正相關(Spearman’s rho=0.446P=0.03)，按 ATA 分級進行分組的三組患者間，低危組和中危及高危組的NLR值中有兩組有明顯差異(圖1，2)。

表1 良性組和惡性組分別根據NLR1分成三組進行各指標的比較

2.5 TSH水平對結節的生長的影響 以結節大小1 cm為界，甲狀腺癌小于1 cm和大于1 cm的患者TSH 值分別為(0.87 ±0.52)和(1.39 ±0.96)mIU·L－1，兩組患者 TSH水平有統計學差異(P=0.042)，而在良性結節中不存在此差別(P=0.776)。

表2 惡性組根據NLR1進行各種病理指標的比較

表3 惡性組根據NLR2分成三組各指標比較

3 討論

中性粒細胞和淋巴細胞的比值的改變會導致腫瘤的許多免疫調節不平衡，一旦這種不平衡建立了，腫瘤就很有可能失去調節從而快速增殖甚至轉移到更適合的微環境中去。本文的研究顯示，NLR1和甲狀腺惡性腫瘤大小呈正相關，因此將直接地影響了腫瘤的TNM分期。這和已報道的其它腫瘤的相關研究結果一致。隨著腫瘤增大，NLR增高，患者的免疫抗炎狀態越積極，相對來說就會有一個高的中性粒細胞數值和低的淋巴細胞數值。中性粒細胞可以抑制腫瘤壞死因子-α生成和分泌促進腫瘤血管生成的血管內皮細胞生成因子(VEGF)，促進腫瘤的轉移和進展［10］。淋巴細胞也是腫瘤免疫的主要成分，腫瘤刺激巨細胞釋放α-TNF、干擾素等細胞因子，刺激自然殺傷淋巴細胞，作用于腫瘤組織，造成腫瘤縮小［11］。淋巴細胞的減少會引起腫瘤相關的免疫降低，淋巴細胞浸潤越少則預后越差［12］。因此NLR可能是一個可以促進腫瘤生長的不平衡因素，對腫瘤的發生發展和預后有著重要的作用。

表4 對照組實驗組多元性線性回歸及實驗組Logistic回歸分析

圖1 腫瘤大小與NLR1散點圖

圖2 ATA與NLR1盒式圖

NLR反映了機體的免疫狀態，這也反映在手術切除腫瘤后NLR2與與術前的NLR1并無差別(P=0.085)，NLR也與良性結節的大小呈正相關。影響結節的良惡性主要和基因表達有關［13］，甲狀腺癌的發病與癌基因ret、ras及抑癌基因p53的突變有密切聯系［14］。

除了NLR與甲狀腺結節的生物學特性有關外，TSH水平可影響甲狀腺結節的良惡性及甲狀腺癌的生長，本研究顯示，不但惡性結節的TSH水平高于良性結節，TSH水平同時還有利于惡性結節的生長。其可能的解釋是乳頭狀甲狀腺癌細胞會產生異源性的TSH-R mRNA，增強TSH受體的功能，TSH的功能是抑制腫瘤的凋亡，促進腫瘤新生血管的生成和促進甲狀腺組織的不斷增生，進而發生癌變［15］。因此，對TSH水平較高的甲狀腺結節患者，應該密切隨訪。

本研究所顯示，NLR不但和甲狀腺癌大小呈正相關，還和其ATA危險度分層有關，反映了腫瘤的惡性程度和預后，這些結果對今后應用NLR判斷甲狀腺癌的預后，選擇相應的治療方法有積極意義;同時本研究也為今后從相關免疫方面入手，包括提高淋巴細胞數量來控制結節的生長提供了依據，值得進一步研究。

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