20%氨基酮戊酸光動力治療外陰尖銳濕疣量效關系臨床研究

黃丹 鞠梅 錢伊弘 周平玉 唐增奇 楊夕芳 張小華 郭慶 陳崑 顧恒

·研究報道·

20%氨基酮戊酸光動力治療外陰尖銳濕疣量效關系臨床研究

黃丹 鞠梅 錢伊弘 周平玉 唐增奇 楊夕芳 張小華 郭慶 陳崑 顧恒

目的比較在固定敷藥面積的前提下外用不同劑量20%鹽酸氨基酮戊酸溶液(ALA)進行光動力療法(ALA-PDT)治療外陰尖銳濕疣的安全性與療效。方法隨機、開放、兩個劑量組平行對照的多中心臨床研究,就診的尖銳濕疣患者按隨機號分配進入A組或B組,A組外用0.5 ml 20%ALA,B組外用0.25 ml 20%ALA,敷藥范圍的直徑均為2 cm,外用聚乙烯薄膜封包,膠布固定。3 h后使用紅光照射,能量密度80～120 J/cm2。兩組均7～10 d重復治療1次,共治療3次。每次治療后進行療效評價和不良反應觀察,末次治療后第1、4、8、12、24周進行隨訪,觀察復發率。結果3個中心共入組尖銳濕疣患者88例,其中81例完成全部治療(A組45例,B組36例),A組總疣體數為55個,B組為49個。治療3次后A組疣體清除率為98.18%,B組為85.71%,兩組差異有統計學意義(χ2=5.67,P＜0.05);痊愈率分別為97.77%和80.55%,差異有統計學意義(χ2=6.66,P＜0.05)。治療結束后第12周,A組復發率為9.09%(4/44),B組為35.71%(10/28),差異有統計學意義(χ2=7.74,P＜0.01)。不良反應A、B兩組分別為33.33%、30.55%,差異無統計學意義(χ2=0.07,P＞0.05),不良反應有局部紅腫、疼痛、糜爛,均在1～5 d內自行緩解。結論固定敷藥面積時,外用0.5 ml 20%ALA-PDT療法治療外陰尖銳濕疣療效優于0.25 ml,復發率顯著降低,同時不良反應未見明顯增加。

尖銳濕疣;氨基酮戊酸;光化學療法;劑量效應關系,藥物

臨床上尖銳濕疣(condyloma acunminatum)治療方法眾多,但復發率高,不良反應重。外用鹽酸氨基酮戊酸(ALA)光動力療法(ALA-PDT)是治療外陰生殖器人乳頭瘤病毒(HPV)感染相關的良惡性病變的新技術,因療效明確、不良反應輕微、復發率低受到推廣。目前選用20%ALA治療外陰生殖器尖銳濕疣比較普遍。為了明確在固定敷藥面積和藥物濃度的前提下,不同給藥量的臨床療效及不良反應是否存在差別,經中國醫學科學院皮膚病醫院倫理委員會批準,中國醫學科學院皮膚病醫院、中山大學附屬第二醫院皮膚科和上海市皮膚病醫院于2011年9月1日至2012年6月31日聯合進行了一項隨機、對照、開放的多中心臨床試驗,現報道如下。

一、對象

1.入選標準:年齡18～65歲;符合衛生部性病診療指南外生殖器尖銳濕疣診斷標準的患者;疣體分布在外生殖器,病灶數目不超過3個,單個疣體最大直徑不超過1 cm視為1個病灶,多個融合的疣體直徑不超過1 cm也視為1個病灶;合并有淋病、非淋菌性尿道炎(宮頸炎)或念珠菌感染,經治愈上述病癥后的患者;愿意接受安全性行為建議、避免交叉再感染的患者;取得患者同意,并簽署知情同意書。

2.排除標準:單個疣體最大直徑超過1 cm;已知患者有皮膚光過敏、葉啉癥或對葉啉類過敏者;已知有碘過敏者;疣體存在繼發感染者;有嚴重肝、腎及心臟疾病或免疫功能缺陷者;哺乳期或妊娠期婦女;有精神病、癲癇等病史者;不愿配合完成觀察治療者。

3.剔除標準:未嚴格遵守本試驗方案觀察和治療者;出現不良反應不能耐受者,但計入不良反應評價。

二、方法

1.實驗藥物:外用鹽酸氨基酮戊酸散(商品名艾拉,ALA),上海復旦張江生物醫藥股份有限公司生產,規格118 mg/瓶。

2.實驗光源:艾拉光動力治療儀(XD-635AB型光動力PDT激光治療儀,上海復旦張江生物醫藥股份有限公司開發監制,桂林市興達光電醫療器械有限公司生產),輸出波長(635±3)nm,終端輸出光功率0～300 mW連續可調,光纖耦合連續輸出。

3.實驗分組:就診患者按照隨機號分配進入A組或B組。A組為0.5 ml 20%ALA藥液治療組,B組為0.25 ml 20%ALA藥液治療組,敷藥時間及接受照射的能量密度一致。

4.治療方法:治療前首先用滅菌生理氯化鈉溶液清洗患者外陰,將118 mg ALA散用注射用水配置成0.5 ml 20%藥液,A組將新鮮配制好的藥液全部注入ALA專用敷藥棉片,B組取0.25 ml藥液注入棉片,使棉片充分濕潤。敷藥以病灶中心為圓點,敷藥直徑2 cm,外用聚乙烯薄膜封包,膠布固定。3 h后使用紅光照射,能量密度80～120 J/cm2。兩組均7～10 d重復治療1次,共治療3次。根據需要病灶部位外用金霉素眼膏。

5.觀察方法:治療后1周進行療效評估;末次治療后第1、4、8、12、24周分別進行5次隨訪;治療后第1終末點為2個月,第2終末點為6個月。觀察指標包括疣體數量、大小及發生變化的時間;治愈質量包括完全康復、留有瘢痕、色素改變。

6.評價標準:痊愈率=(疣體全部清除的患者數/患者總數)×100%;疣體清除率=(被清除疣體數目/治療疣體的總數目)×100%;復發率=(治愈后復發患者數/經治療痊愈的患者數)×100%。

7.安全性評價:試驗中密切觀察治療中出現的各種不良反應、發生時間、表現程度、處理經過及結果,并根據嚴重性進行不良事件評價。不良事件發生率=(不良反應發生例數/總例數)×100%。

8.統計分析:計算各組的評價指標,并進行統計分析。采用SAS軟件,組內治療前后計量資料比較采用配對t檢驗,計數資料采用χ2檢驗,P≤0.05為差異有統計學意義。

三、結果

1.臨床資料:3個中心共入組尖銳濕疣患者88例,其中81例完成全部治療,A組45例,B組36例,另7例未納入統計(治療1次后A組脫落2例,B組脫落2例,3例因疣體未完全清除主動要求退出,改為CO2激光治療)。兩組病例基本情況見表1,年齡、病程、疣體直徑及平均疣體數兩組差異均無統計學意義。皮損累及系帶、龜頭、冠狀溝、尿道口、包皮、小陰唇、后聯合、陰蒂。

表1 兩組尖銳濕疣患者基本情況比較(±s)

表1 兩組尖銳濕疣患者基本情況比較(±s)

注:A組為0.5 ml 20%氨基酮戊酸治療組,B組為0.25 ml 20%氨基酮戊酸治療組

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表2 不同劑量氨基酮戊酸光動力治療外陰尖銳濕疣疣體清除及痊愈情況

2.臨床療效:治療1次后,A組疣體清除率為78.18%,B組為46.93%;治療3次后,A組疣體清除率為98.18%,B組為85.71%,兩組差異均有統計學意義(表2)。治療1次、2次和3次后,A組治愈率均高于B組,且差異均有統計學意義(表2)。

表3 不同劑量氨基酮戊酸光動力治療外陰尖銳濕疣后復發情況

3.復發率觀察:3次治療后疣體完全清除的病例納入復發統計。B組中,有1例患者失訪,未納入復發率統計,另有2例患者出現異位復發,未作復發病例計。A組治療結束4周后未再出現新的復發病例,而B組在治療結束8周后仍有新的復發病例。治療結束后第8周、第12周,B組的復發率均顯著高于A組,且差異均有統計學意義,第24周隨訪結束時兩組復發率均未出現增加(表3)。

4.不良反應情況:患者在敷藥過程中大多無任何不適,在激光照射過程中部分有燒灼感和刺痛感,均能忍受。全部治療病例中共26例出現不同程度的治療反應,其中A組15例(33.33%)、B組11例(30.55%),兩組差異無統計學意義(P＞0.05)。不良反應包括局部紅腫、疼痛、糜爛。大部分發生疼痛的患者于治療結束后3 d內疼痛消失,個別5～6 d內緩解。發生紅腫的于治療結束后5～6 d內恢復,少數出現糜爛的均在5 d內恢復。全部患者中僅1例出現重度紅腫疼痛,1例出現中度疼痛,余患者均為輕度疼痛,且所有病例除少數外用金霉素眼膏外,未采取其他特殊處理而自行緩解。兩組均未發生瘢痕和色素沉著,未發生系統不良反應。

四、討論

目前治療尖銳濕疣的主要手段包括激光、冷凍、電灼、微波、外涂細胞毒性藥物等,可以較快去除肉眼可見的疣體,但是復發率高,不良反應多,容易導致瘢痕形成。有研究表明,尖銳濕疣皮損周圍1 cm內的皮膚也存在HPV[1],所以徹底殺滅病毒、消除潛伏感染或亞臨床感染是降低復發的關鍵。

尖銳濕疣是由HPV感染引起的表皮良性增生性疾病,ALA能夠選擇性地被這些增生活躍的細胞吸收,聯合適當能量的氦氖激光照射,可以殺死增生活躍的細胞,這就是PDT治療尖銳濕疣時不僅可以清除肉眼可見的疣體,同時亦能清除亞臨床感染或者臨床前HPV感染的依據[2]。ALA-PDT治療尖銳濕疣過程中,可誘導局部CD4+、CD8+T細胞數量及比值明顯升高,CD68+巨噬細胞數量升高,促進細胞免疫功能恢復,增強局部抗病毒免疫反應[3],影響尖銳濕疣病程轉歸。

目前國內外光動力治療外陰部位尖銳濕疣的ALA濃度在10%～20%之間[4]。王秀麗等[5]運用10%ALA溶液和PDT治療101例男性尿道口尖銳濕疣,經1～6次治療均獲得完全緩解,6個月總復發率6.93%,復發者再次治療仍有效。張怡明等[6]運用20%ALA溶液和PDT治療女性生殖器尖銳濕疣95例,83例經過3～8次治療完全碎落,有效率98.18%,ALA-PDT治療1～3次有效率與CO2激光治療對照差異無統計學意義;ALA-PDT組12周復發率為11.57%,遠遠小于CO2激光治療組(35.84%)。

大量研究已經證實,ALA-PDT是治療外陰、生殖器尖銳濕疣安全有效的方法。但ALA-PDT的臨床療效受到多種因素的影響,包括藥物濃度、照光劑量、疣體大小等。尤其是藥物濃度,直接影響了臨床治療效果。本次試驗觀察了在ALA濃度相同、敷藥面積相同、而給藥量不同的前提下,ALA-PDT治療尖銳濕疣的臨床療效,結果發現,給藥量為0.5 ml者療效遠遠優于0.25 ml者,而不良反應未明顯增加。隨訪中發現,0.25 ml組第12周總復發率高達35.71%,接近CO2激光治療19.1%～33.33%的復發率[7-8],并沒有體現ALA-PDT治療的優勢。0.5 ml治療組12周復發率僅9.09%,與既往研究相似[6,8],證實了ALA不僅可以治療臨床上肉眼可見的疣體,且對周圍的HPV亞臨床感染有較好的治療作用。為徹底消除潛伏感染或者亞臨床感染,我們建議皮損面積過大時要充分擴大敷藥范圍,給予多劑量ALA溶液分多個光斑進行照射,這樣才能達到最大治療效果。

安全性方面,兩組不良反應總發生率分別為33.33%和30.55%。大部分為輕微的紅腫、疼痛,均在1～5 d內自行緩解,不影響患者正常生活和工作。僅個別疼痛較明顯,外用金霉素眼膏后亦在5～6 d內緩解。

綜上所述,采用20%ALA-PDT療法治療外陰部位尖銳濕疣療效確切,但低劑量的ALA療效和復發率與傳統CO激光等方法比較并無優勢,故臨床治療時應足量用藥。

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2013-09-24)

(本文編輯:顏艷)

Topical20% 5-aminolevulinicacid-based photodynamictherapy forthetreatmentofcondyloma acuminatum of the vulva:a multicenter,randomized clinical evaluation of dose-response relationship

Huang Dan*,Ju Mei,Qian Yihong,Zhou Pingyu,Tang Zengqi,Yang Xifang,Zhang Xiaohua,Guo Qing,Chen Kun,Gu Heng.*Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical Collage,Nanjing 210042,China

s:Chen Kun,Email:kunchen181@aliyun.com;Ju Mei,jumeiweng@163.com

ObjectiveTo compare the safety and efficacy of two doses of topical 20%5-aminolevulinic acid(ALA)in photodynamic therapy(PDT)for condyloma acuminatum of the vulva on the premise that the area to be topically treated is fixed.MethodsAn open,randomized,parallel-group controlled clinical trial was performed in three institutions in eastern China.Patients with condyloma acuminatum of the vulva were randomly divided into two groups according to a random number table:group A and group B applying 0.5 ml and 0.25 ml of 20%ALA solution,respectively,to an area measuring 2 cm in diameter followed by polyethylene film coating and adhesive tape fixation.All the patients were treated for three times with an interval of 7-10 days.Efficacy was evaluated and adverse reactions were recorded after each treatment,and follow-up was scheduled on week 1,4,8,12 and 24 after the last treatment for the observation of recurrence rate.ResultsA total of 88 patients with genital condyloma acuminatum were enrolled in this trail,and 81 patients completed all the treatment,including 45 patients with 55 warts in group A and 36 patients with 49 warts in group B.After 3 times of treatment,significant differences were observed in wart clearance rate(98.18%vs.85.71%,χ2=5.67,P＜ 0.05)and cure rate(97.77%vs.80.55%,χ2=6.66,P＜0.05).The overall recurrence rate during 12 weeks after the last treatment was significantly lower in group A than in group B(9.09%(4/44)vs.35.71%(10.28),χ2=7.74,P＜ 0.01).Adverse reactions mainly included local swelling,pain and erosion,and all spontaneously subsided within 1 to 5 days.Further more,no significant difference was observed in the occurrence rate of adverse reactions between group A and B(33.33%vs.30.55%,P＞0.05).ConclusionsGiven that the area to be topically treated is fixed,0.5 ml of 20%ALA is superior to 0.25 ml of 20%ALA in the photodynamic treatment of condyloma acuminatum of the vulva with favorable efficacy,reduced recurrence and similar adverse reactions.

Condylomata acuminata;Aminolevulinic acid;Photochemotherapy;Dose-response relationship,drug

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.07.015

210042南京,中國醫學科學院北京協和醫學院皮膚病研究所(黃丹、鞠梅、楊夕芳、張小華、陳崑、顧恒);上海市皮膚病醫院(錢伊弘、周平玉);中山大學附屬第二醫院(唐增奇、郭慶)

陳崑,Email:kunchen181@aliyun.com;鞠梅,Email:jumeiweng@163.com