鞘內注射兩性霉素B聯合靜脈滴注伏立康唑成功救治1例腦曲霉菌病患者

吳欣宇，韓玉惠，鄭德泉，曾友福，董閩田，盧武生

曲霉菌病多發生于肺部，在中樞神經系統發病率較低(10% ～20%)［1］，常見于免疫功能低下及長期使用糖皮質激素的患者［2］。即使采取積極治療措施，腦曲霉菌病的病死率仍然較高［3］。免疫缺陷的患者病死率甚至高達99%［4］。早期檢查并正確的診斷對于治療腦曲霉菌病至關重要。目前兩性霉素B仍然是治療此病的一線藥物［5］，但是兩性霉素B存在劑量相關的毒副作用，限制了其臨床應用［5-6］。我們用小劑量兩性霉素B鞘內注射聯合靜脈滴注伏立康唑，成功救治了1例腦曲霉菌病患者。

1 對象與方法

1.1 病歷資料 患者男性，33歲。因反復言語混亂18 d于2011年5月1日入院。既往身體健康，否認有呼吸及循環系統疾病病史。發病前1個月余出現反應遲鈍、言語錯亂，輕度躁狂，外院按“精神障礙”對癥治療效果不良而轉診我院。主要陽性體征:煩躁不安，表情呆滯，反應遲鈍，動作緩慢，智力減退，言語錯亂。血液檢查生化、電解質、凝血因子、尿及糞常規無明顯異常。血常規:WBC 9.9×109/L，N 81.90%，L 13.29%。抗“O”、類風濕因子陰性，C反應蛋白31.5 mg/L。乙型肝炎、艾滋病、梅毒相關檢查均為陰性。腰穿顱壓正常，腦脊液常規、生化、免疫球蛋白大致正常，未見結核桿菌、隱球菌、霉菌及其他細菌生長。胸部CT大致正常。頭顱MRI示雙側腦白質可見片狀囊狀長T1長T2信號影，以雙側腦室旁為多，邊界不清，FLAIR像呈高信號，DWI呈片狀高信號及環狀高信號影，ADC呈片狀低信號及囊性高信號影，增強掃描呈明顯強化表現。囊性病灶呈環形強化表現(圖1)。入院后1周行立體定向下穿刺活檢，病理報告:送檢腦組織(右側腦室前角病灶穿刺組織)炎性改變伴膠質細胞變性，結合特染考慮真菌感染(曲霉菌病)(圖2)。

圖1 頭顱磁共振T2加權像:顱內多發囊性病變

圖2 右側腦室前角病灶穿刺組織病理報告(a:HE×100;b:HE×400)

1.2 治療方法 伏立康唑0.2 g，2/d，靜脈滴注連續70 d。間斷腰穿鞘內注射5%葡萄糖8 mL，兩性霉素 B 0.1 mg，地塞米松 5 mg，1/周，共 4 周。輔助應用甘露醇脫水，維持水電解質平衡，保肝、降溫等對癥治療及丹參川芎嗪注射液活血。

1.3 并發癥和不良反應 腰穿鞘內注射兩性霉素B后患者多次出現發熱，最高體溫38.0℃，給予物理降溫后熱退。曾出現排尿困難癥狀，暫停鞘內注射導尿后癥狀逐漸緩解。

2 結果

1個月后患者智力明顯改善，對答切題，行走平穩。復查頭顱MRI:顱內病變較前吸收減少。2個月后復查顱腦MRI平掃+增強+MRA:病變較前吸收。顱腦MRA符合動脈硬化。6個月后(2012-01-17)復查頭顱MRI:病變較前吸收(圖3)。患者意識清楚，智力明顯恢復，行走步態正常。隨訪3年無復發。2013年12月復查頭顱MRI示病變較前吸收(圖4)。

圖3 頭顱磁共振T2加權像:顱內感染治療6個月后復查顱內病灶較前吸收(2012-01)

圖4 頭顱磁共振T2加權像:顱內病灶較前吸收(2013-12)

3 討論

中樞神經系統真菌感染多為亞急性起病，病情表現多樣，急性期炎性滲出明顯。因病原體較大，毒力較低，易形成局限性化膿、肉芽腫或囊腫等。根據臨床表現分為腦膜炎型、腦膜腦炎型、腦血管型(血管炎引起腦血栓形成或腦出血，真菌性心內膜炎導致腦動脈栓塞)和顱內或脊髓占位病變型(肉芽腫、囊腫和膿腫引起局灶性占位體征)。

腦曲霉菌感染多見于免疫功能低下的患者。中樞神經系統真菌感染途徑可能是機體其他部位(如肺)真菌感染經血行播散進入顱內，或是鄰近組織中的真菌感染直接向顱內蔓延。約50%的中樞神經系統真菌感染發生于健康人。此例患者未找到其他來源真菌感染的證據。常用的治療腦曲霉菌病的藥物為兩性霉素B、伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈［7-9］。

伏立康唑是廣譜的新型抗真菌藥物［10-11］，對曲霉菌病的治療效果優于其他抗真菌藥［11-13］，可用于治療腦曲霉菌病，早期應用更顯示其優越性［14］。伏立康唑可通過血腦屏障，且不良反應較兩性霉素B和氟康唑少［6］。兩性霉素B是經典的抗真菌藥。應用兩性霉素B大大降低了曲霉菌病的死亡率，但其大劑量的效果并不優于小劑量［15］，鞘內注射少量兩性霉素B可很快在腦脊液中達到有效濃度起殺菌作用。本例應用兩種藥物聯合治療隱球菌性腦膜炎取得了較好的療效，有待于更多的臨床研究。

［1］ Viscoli C，Machetti M，Gazzola P，et al.Aspergillus galactomannan antigen in the cerebrospinal fluid of bone marrow transplant recipients with probable cerebral aspergillosis［J］.J Clin Microbiol，2002，40(4):1496-1499.

［2］ Kousha M，Tadi R，Soubani AO.Pulmonary aspergillosis:a clinical review［J］.Eur Respir Rev，2011，20(121):156-174.

［3］ Pelaez T，Gijón P，Bunsow E，et al.Resistance to voriconazole due to a G448S substitution in Aspergillus fumigatus in a patient with cerebral aspergillosis［J］.J Clin Microbiol，2012，50(7):2531-2534.

［4］ Denning DW.Therapeutic outcome in invasive aspergillosis［J］.Clin Infect Dis，1996，23(3):608-615.

［5］ Stevens DA，Kan VL，Judson MA，et al.Practice guidelines for diseases caused by Aspergillus.Infectious Diseases Society of America［J］.Clin Infect Dis，2000，30(4):696-709.

［6］ Mai Ta M，Flowers SA，Rogers PD.The role of voriconazole in the treatment of central nervous system blastomycosis［J］.Ann Pharmacother，2009，43(10):1696-1700.

［7］ Abruzzo GK，Gill CJ，Flattery AM，et al.Efficacy of the echinocandin caspofungin against disseminated aspergillosis and candidiasis in cyclophosphamide-induced immunosuppressed mice［J］.Antimicrob Agents Chemother，2000，44(9):2310-2318.

［8］ Caillot D，Bassaris H，McGeer A，et al.Intravenous itraconazole followed by oral itraconazole in the treatment of invasive pulmonary aspergillosis in patients with hematologic malignancies，chronic granulomatous disease，or AIDS［J］.Clin Infect Dis，2001，33(8):e83-e90.

［9］ Chiller TM，Sobel RA，Luque JC，et al.Efficacy of amphotericin B or itraconazole in a murine model of central nervous system Aspergillus infection［J］.Antimicrob Agents Chemother，2003，47(2):813-815.

［10］ Herbrecht R，Denning DW，Patterson TF，et al.Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis［J］.N Engl J Med，2002，347(6):408-415.

［11］ Stiefel M，Reiss T，Staege MS，et al.Successful treatment with voriconazole of aspergillus brain abscess in a boy with medulloblastoma［J］.Pediatr Blood Cancer，2005，49(2):203-207.

［12］ Henrya ME，Bolo NR，Zuo CS，et al.Quantification of brain voriconazole levels in healthy adults using fluorine magnetic resonance spectroscopy［J］.Antimicrob Agents Chemother，2013，57(11):5271-5276.

［13］ Schwartz S，Ruhnke M，Ribaud P，et al.Improved outcome in central nervous system aspergillosis，using voriconazole treatment［J］.Blood，2005，106(8):2641-2645.

［14］ Denning DW，Ribaud P，Milpied N，et al.Efficacy and safety of voriconazole in the treatment of acute invasive aspergillosis［J］.Clin Infect Dis，2002，34(5):563-571.

［15］ Clemons KV，Schwartz JA，Stevens DA.Experimental central nervous system aspergillosis therapy:efficacy，drug levels and localization，Immunohistopathology and toxicity［J］.Antimicrobial Agents Chemother，2012，56(8):4439-4449.