子宮內膜異位癥盆腔痛患者血清雌二醇與TNF-α水平變化的研究

齊之迎 尹利榮

子宮內膜異位癥（內異癥，EMS）是育齡期婦女的常見病，疼痛是其主要癥狀，其中長期慢性的盆腔疼痛可對患者造成嚴重的身體及心理負擔。既往研究主要著重于內異癥病變本身，而忽視了疼痛的自身特點[1]。內異癥的發病及發展與雌激素密切相關，而很多證據表明雌激素亦是神經系統中一種重要的信號分子[2]。腫瘤壞死因子（TNF）-α既是前炎癥因子，又參與神經源性和機械性疼痛的發生。因此，推測它們在內異癥疼痛的產生、傳導及維持中扮演重要角色。本研究通過測定內異癥患者血清雌二醇（E2）及TNF-α水平，探討雌激素與TNF-α及慢性盆腔痛的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 EMS組選取2012年1月—2013年6月在我院進行手術治療的內異癥合并疼痛的患者113例，經術后病理診斷證實，平均年齡(33.0±7.5)歲。術前按照疼痛分級（VRS）標準[3]進行分級：輕度，有疼痛但可忍受，不影響正常生活及睡眠；中度，疼痛明顯，不能忍受，需服用止痛劑，影響睡眠；重度，疼痛劇烈，不能忍受，需注射止痛劑，嚴重影響睡眠，可伴有植物神經功能紊亂或被動體位。繼而分為輕度疼痛組37例，中度疼痛組41例，重度疼痛組35例。對照組30例為同期在我院健康查體，經反復詢問病史及盆腔檢查、超聲檢查無異常的生育年齡婦女，平均年齡(31.9±5.8)歲。各組患者月經規律，無內科合并癥，術前3個月內未用過激素治療。

1.2 方法

1.2.1 樣本采集 所有患者在手術前24 h通過肘正中靜脈抽血10 mL，對照組體檢時空腹抽肘正中靜脈血10 mL，室溫靜置2 h后，以3 000 r/min離心15 min，分離血清，小管分裝-20℃保存待測。

1.2.2 血清E2、TNF-α測定 用酶聯免疫吸附法（ELISA），試劑盒購自北京達科為生物技術有限公司，嚴格按照試劑盒說明書操作，儀器為美國BioTek酶標儀，序列號240871，波長范圍400～750 nm，根據OD值在標準曲線查出相應的水平。

1.3 統計學方法 采用SPSS 13.5統計軟件進行處理，計量資料以x±s表示，2組間均數比較采用獨立樣本t檢驗；多組均數間比較采用單因素方差分析，組間多重比較用LSD-t法；相關性分析采用Pearson相關；檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 各組患者血清E2、TNF-α水平比較 輕度疼痛組E2、TNF-α水平與正常對照組比較，差異無統計學意義，而中度及重度疼痛組E2、TNF-α水平明顯高于正常對照組及輕度疼痛組，重度疼痛組E2、TNF-α水平高于中度疼痛組（均Plt;0.05），見表1。輕、中、重度疼痛組患者組內增殖期與分泌期TNF-α比較差別均無統計學意義（t分別為0.276、0.640、0.974，均Pgt;0.05）。

Table 1 Results of serum levels of estradiol and TNF-α in four groups表1 各組患者血清E2及TNF-α水平測定結果（x±s）

2.2 EMS患者血清E2與TNF-α的相關性 EMS輕度疼痛的患者血清E2與TNF-α水平未見明顯相關性（r增殖期=-0.216，r分泌期=0.277，均Pgt;0.05）；中度及重度疼痛患者血清E2與TNF-α呈正相關（中度疼痛組r增殖期=0.689，r分泌期=0.669，重度疼痛組r增殖期=0.712，r分泌期=0.819，均Plt;0.05）。

3 討論

近年來大量研究表明，內異癥病灶內反復的出血刺激導致局部無菌性炎癥形成，病灶內及周邊神經的異常生長可導致中樞及外周神經敏化，這些可能是內異癥疼痛的主要發生機制[4-5]。因此，內異癥疼痛是炎癥性、傷害性及神經病理性疼痛的綜合體，并且頑固性、持續性及特異性疼痛提示“疼痛記憶”的存在。研究表明，雌激素在神經纖維的生長發育、神經遞質的合成、神經元的存活、髓鞘和軸突再生過程中也起到重要作用[2]。內異癥病灶內的神經出芽現象可導致痛覺過敏，E2可促使病灶神經生長從而增加痛覺過敏[6]，起到外周神經敏化的作用；同時中樞神經系統中廣泛分布著雌激素受體，雌激素與受體結合后可以從多個水平改變傷害性刺激信息傳導通路，同時作用于傳導通路中的多種神經遞質[7]，這些在中樞敏化中起到了重要作用。本研究顯示，輕度疼痛組中患者E2水平與正常對照組無明顯差異，而中度及重度疼痛組明顯高于正常對照組及輕度疼痛組，說明不同E2水平對于疼痛刺激的反應不同，E2在達到一定水平后可明顯提高機體對疼痛刺激的敏感性，提示E2在病理狀況下能在神經系統中發揮其作用，其所導致的中樞神經系統改變很可能導致了對疼痛的持續記憶，即慢性盆腔痛的存在。

TNF-α既參與了異位內膜的黏附、侵襲、生長等環節，又與疼痛密切相關,尤其是神經源性疼痛。研究表明給予外源性TNF-α可以誘發神經病理性疼痛，它可以直接作用于初級傳入神經元引起痛覺敏化，同時通過影響神經內分泌途徑來刺激感覺神經纖維傳導痛覺，從而作用于痛覺神經傳導通路，并且可以通過調控其他的炎性介質產生長期的作用[8]。本研究中，隨著疼痛程度的加重，TNF-α表達升高，推測高表達的炎性因子TNF-α可能導致脊髓中樞繼發炎性改變，這與內異癥慢性盆腔痛的持續和泛化有密切關系，也可能是內異癥疼痛呈現出內臟牽涉痛以及在內異癥自身病變消失后而疼痛仍持續存在的原因。本研究中，中重度疼痛患者血清E2水平與TNF-α的表達呈正相關，說明E2在促進異位內膜生長的同時，刺激了炎性因子的釋放，雌激素可能通過影響巨噬細胞的功能，使功能異常的單核巨噬細胞釋放TNF-α等細胞因子[9]。在輕度疼痛組E2及TNF-α表達無明顯異常，表明在內異癥中較高水平的E2才能夠誘導巨噬細胞的激活，使其釋放TNF-α。但E2如何影響TNF-α的釋放，以及E2與TNF-α通過何種機制及通路作用于中樞神經系統，使其產生“疼痛記憶”，仍需進一步研究。

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