血栓通與貝那普利對早期糖尿病腎病炎癥因子的影響

楊 萍 孫書明 魏 祎

糖尿病腎?。―N）是糖尿病常見的微血管并發癥，又是終末期腎病的的主要原因，嚴重威脅患者的生命健康。但目前腎臟損害的發生機制尚不明確，近年國內外研究顯示與炎癥反應有關[1-2]。蔣宏偉等[3]研究顯示血栓通聯合貝那普利可能通過降低炎性因子的表達，對DN大鼠的腎臟有保護作用。本研究觀察了復方血栓通膠囊聯合貝那普利對患者血清中炎癥因子變化的影響，以探討其對早期DN的可能保護機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院內分泌科2011年10月—2012年11月收治的2型糖尿病患者94例，其中無蛋白尿組24例（DM組），DNⅢ期患者70例（DN組），DM診斷標準參照1999年WHO診斷標準，DN分期根據Mogensen分期方法。所有DN患者均無慢性腎炎、腎盂腎炎、尿路梗阻等腎臟疾患，無高血壓或有高血壓但血壓穩定于140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下，且研究前1個月內未服用抗氧化劑。DN組采用機械抽樣法隨機分為貝那普利對照組（A組）24例、血栓通對照組（B組）22例和觀察組（C組）24例。各組患者的年齡、性別、病程差異無統計學意義，具有可比性，見表1。

Tab.1 Comparison of basic information between four groups表1 患者一般情況比較

1.2 試劑及儀器 日立7600型全自動生化分析儀（日本）；酶標儀（奧地利Clibibo公司）；各種規格微量移液器（美國Thermo公司）；Immulite2000全自動化學發光免疫分析儀（德國西門子公司）；人腫瘤壞死因子（TNF）-α和人白細胞介素（IL）-6酶聯免疫吸附測定（ELISA）試劑盒（武漢博士德生物工程有限公司）；高敏C-反應蛋白（hs-CRP）免疫比濁法測定試劑盒（上?？迫A生物工程股份有限公司）。

1.3 治療方法 患者均給予糖尿病教育、飲食控制、適量運動及降糖藥物或胰島素治療，使血糖穩定在4.4～10 mmol/L。貝那普利對照組在原治療基礎上給予貝那普利片（北京諾華制藥有限公司）口服，10 mg/次，1次/d，血栓通對照組在原治療基礎上給予復方血栓通膠囊（廣東眾生藥業股份有限公司），3粒/次，3次/d。觀察組為貝那普利和復方血栓通聯合應用。療程為3個月。

1.4 觀察指標 所有患者在治療前后空腹取血，使用日立7600型全自動生化分析儀檢測空腹血糖（FBG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）、尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、纖維蛋白原（FIB）、hs-CRP，Immulite2000全自動化學發光免疫分析儀檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）。采用ELISA法測定TNF-α、IL-6，按試劑盒說明書操作，用酶標儀在450 nm波長下測定光密度值（OD值），使用專業軟件（Curve Ex?pert1.3）繪出標準曲線，根據OD值由標準曲線查出相應濃度。同時DN組留取24 h尿，使用7600型全自動生化分析儀檢測尿白蛋白排泄率（UAER），按試劑盒說明書操作。

1.5 統計學方法 采用SPSS 15.0進行分析，計量資料用±ss表示，治療前后比較采用配對t檢驗，多組比較用方差分析及q檢驗，計數資料間比較采用χ2檢驗。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 DN各組治療前后生化指標變化比較 見表2。治療后3組UAER均較治療前明顯下降（Plt;0.01），且治療后C組較A組、B組進一步降低（Plt;0.05）。A組、B組治療后LDL-C、TG、FIB與治療前比較差異無統計學意義，而C組均較治療前明顯降低（Plt;0.01），且治療后C組LDL-C、TG、FIB較A組、B組明顯降低（Plt;0.05）。

Tab.2 Comparison of biochemical indexes before and after treatment in DN group表2 DN組中觀察組和對照組治療前后生化指標變化比較 （±ss）

Tab.2 Comparison of biochemical indexes before and after treatment in DN group表2 DN組中觀察組和對照組治療前后生化指標變化比較 （±ss）

＊Plt;0.05,＊＊Plt;0.01；a與C組比較，Plt;0.05

組別A組B組C組F FBG(mmol/L)治療前9.22±0.77 9.31±0.68 9.18±0.79 0.34治療后9.38±0.89 9.50±0.82 9.29±0.86 0.52 t t BUN(mmol/L)治療前5.61±0.78 5.29±0.69 5.56±0.82 1.14 t t 0.666 0.873 0.461 HbA1c(%)治療前8.12±0.78 8.30±0.72 8.02±0.69 0.86治療后8.01±1.02 8.11±1.10 7.82±0.88 0.50 0.419 0.708 0.876治療后5.49±0.90 5.10±0.86 5.19±0.89 1.25 0.493 0.844 1.497 Scr(μmol/L)治療前62.32±10.21 63.80±10.62 66.19±9.75 0.88治療后60.52±9.06 61.11±9.55 63.16±10.86 0.48 0.646 0.922 1.017組別A組B組C組F LDL-C(mmol/L)治療前4.38±0.59 4.46±0.62 4.56±0.69 0.48 TG(mmol/L)治療前2.56±0.77 2.69±0.80 2.49±0.60 0.44治療后3.90±0.81a 3.78±0.85a 3.30±0.72 3.82＊t t t t 1.766 1.937 6.189＊＊治療后2.39±0.69a 2.26±0.79a 1.96±0.59 4.43＊0.805 1.873 3.085＊＊FIB(g/L)治療前3.59±0.96 3.68±0.86 3.68±1.26 0.06治療后3.32±0.89a 3.19±0.92a 2.89±1.02 3.64＊1.010 1.906 2.837＊＊UAER(mg/24 h)治療前173.56±63.21 169.52±60.92 171.28±60.55 0.02治療后140.20±58.96a 139.26±56.82a 110.26±59.60 4.11＊2.890＊＊2.766＊＊3.518＊＊組別A組B組C組F hs-CRP(mg/L)治療前6.59±2.38 6.62±2.51 6.76±2.89 0.03 t t t 治療后4.90±3.12a 4.65±2.82a 3.12±1.98 3.80＊2.891＊＊3.018＊＊5.090＊＊IL-6(ng/L)治療前13.93±5.87 14.53±5.66 14.59±6.21 0.10治療后11.25±5.79a 10.89±5.29a 8.92±4.11 3.77＊3.118＊＊3.315＊＊3.730＊＊TNF-α(ng/L)治療前20.62±6.90 21.12±6.20 21.33±7.29 0.07治療后16.60±5.81a 15.12±5.22a 12.32±5.51 3.71＊3.035＊＊3.472＊＊4.830＊＊

2.2 DM組和DN組血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比較 DN各組治療前血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均較DM組明顯升高（Plt;0.05），見表3。DN各組治療前hs-CRP、IL-6、TNF-α水平差異無統計學意義，治療后各組hs-CRP、IL-6、TNF-α均較治療前明顯下降（Plt;0.01），且C組較A組、B組下降更明顯（Plt;0.05），見表2。

Tab.3 Comparison of serum levels of hs-CRP,IL-6 and TNF-α before treatment between four groups表3 治療前血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比較（±s s）

Tab.3 Comparison of serum levels of hs-CRP,IL-6 and TNF-α before treatment between four groups表3 治療前血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比較（±s s）

＊Plt;0.05；a與DM組比較，Plt;0.05

DM組A組B組C組F 4.36±2.26 6.59±2.38a 6.62±2.51a 6.76±2.89a 4.83＊10.22±4.98 13.93±5.87a 14.53±5.66a 14.59±6.21a 3.19＊15.16±5.19 20.62±6.90a 21.12±6.20a 21.33±7.29a 4.97＊

3 討論

炎癥參與糖尿病腎損害的發生發展，hs-CRP、IL-6、TNF-α屬于炎癥因子，是反映炎癥的敏感指標。本研究顯示與DM組相比，DN組血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平明顯升高，與國外研究[4]相符，提示hs-CRP、IL-6、TNF-α參與了DN的發生發展。高水平的TNF-α可刺激腎小球系膜細胞收縮、增生，直接損傷腎小球內皮細胞及基底膜，使細胞外基質合成增加，加速腎小球硬化，并誘導IL-6的分泌[5]。IL-6刺激腎小球系膜細胞增生，增加纖維蛋白的表達，影響細胞外基質動力學和增強內皮細胞的通透性[6]。CRP是肝臟受到IL-6刺激后合成分泌的，可引起腎臟局部炎癥，導致血管內皮細胞功能障礙，參與氧化應激，激活機體凝血系統和補體系統，導致局部血管病變[7]。

貝那普利片屬于血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI），本研究顯示貝那普利對照組治療后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平明顯降低，而 LDL-C、TG、FIB無明顯變化，提示貝那普利能抑制糖尿病腎病的炎癥過程，但對血脂、血凝無改善作用。復方血栓通膠囊主要含三七、黃芪、丹參、玄參，有活血化瘀、滋陰補腎、益氣養陰、改善微循環的作用，血栓通對照組治療后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平明顯降低，而LDL-C、TG、FIB無明顯變化，DN各組在治療后UAER均較治療前降低，顯示復方血栓通膠囊和貝那普利在治療早期DN時可有效減少尿蛋白排泄，與代雪梅等[8]研究結果一致。本研究發現DN組中C組治療后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平及UAER較A組、B組進一步降低，由此推測復方血栓通膠囊有抗炎作用，兩藥聯合通過降低炎癥因子hs-CRP、IL-6、TNF-α的表達，減輕腎臟炎性因子的沉積[3]，從而明顯減少尿蛋白的排泄，對DN有更強的保護作用。此外，C組治療后LDL-C、TG、FIB較對照組降低，提示復方血栓通膠囊聯合貝那普利在降脂、抗凝方面的作用，也可以對DN起到保護作用。

綜上，糖尿病腎病患者存在著炎癥反應，復方血栓通膠囊聯合貝那普利通過顯著降低血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平，減少尿蛋白的排泄，起到對DN的保護作用。同時復方血栓通膠囊聯合貝那普利可以改善DN患者的血脂、高凝狀態，因此盡早地兩藥聯合對早期糖尿病腎病進行干預治療，可從多方面達到保護腎臟的作用。

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