唑來膦酸注射液治療老年男性骨質疏松的臨床療效

王 皓 (遼寧醫學院附屬第一醫院骨科，遼寧 錦州 121001)

唑來膦酸是第三代二膦酸鹽類藥物，也是目前治療骨質疏松的首選藥物。每年靜脈注射1次唑來膦酸注射液5 mg，便可最大程度保證藥物的持續性，能夠有效增加骨密度，降低患者骨折的風險。但目前大多數資料為國外研究所提供，且均以絕經老年女性骨質疏松患者多見，而對老年男性骨質疏松患者的相關研究較為少見。本文選用老年男性骨質疏松患者作為唑來膦酸注射液的短期實驗人群，旨在探討唑來膦酸對老年男性骨質疏松患者療效與安全。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院從2011年8月至2012年8月門診及住院老年男性骨質疏松患者50例。年齡60～80〔平均(67.3±6.9)〕歲，接受治療前均未使用抗骨質疏松類藥物治療，均采用雙能X線骨密度測定儀進行骨密度測定，其骨密度測量值均符合WHO骨質疏松診斷標準，低于峰值的2.5個標準差或以下。人群中排除有嚴重肝、腎及甲狀腺等疾病患者，沒有使用對骨代謝有影響藥物及惡性腫瘤患者等。患者如合并其他疾病患者，則需待病情穩定。全部患者均告知，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 將50例患者每日給予鈣爾奇D 600 mg(惠氏制藥有限公司)和維生素D3 125 IU(惠氏制藥有限公司)均1片/d治療，連續服用5個月。而唑來膦酸注射液(商品名密固達，瑞士Novartis Pharma Stein AG公司)只需要每年靜脈滴注1次。唑來膦酸注射液使用時，首先靜脈輸注生理鹽水注射液或 5%葡萄糖注射液 500 ml，然后輸注唑來膦酸注射液5 mg/100 ml，輸注時間不應＜15 min。之后再輸注生理鹽水注射液或5%葡萄糖注射液150 ml。給藥前患者適當進行補充水分，保持排尿量不低于2 L/d，5個月后給予檢查。

1.2.2 指標檢測 于治療5個月后進行療效評價，療效觀察指標包括:骨密度、骨鈣素、降鈣素、甲狀旁腺激素、血鈣、血磷及肌酐，同時記錄不良反應。各指標檢測方法如下:患者治療前和治療后5個月，均于清晨空腹狀態時采肘靜脈血送檢，檢測甲狀旁腺激素、骨鈣素和降鈣素采用放射免疫法(天津九鼎醫學生物工程有限公司提供試劑)。血磷、血鈣及血肌酐采用全自動生化分析儀(美國貝克曼全自動生化分析儀)。采用雙能X線骨密度儀(美國通用公司LUNAR PRODIGY雙能X線骨密度儀)檢測患者治療前后的腰椎 L1～L4及左股骨大粗的骨密度。

1.3 統計學方法 應用SPSS16.0軟件進行分析，計量資料采用s表示，自身前后比較采用t檢驗。

2 結果

2.1 各項檢查指標 該組治療前后各指標比較中，患者的降鈣素、骨鈣素、血清磷、血清鈣和血清肌酐比較差異無統計學意義(P＞0.05)。而該組治療后腰椎及股骨粗隆骨密度較治療前顯著增加(P＜0.05)。而甲狀旁腺技術較前降低(P＜0.05)。見表1。

表1 唑來磷酸治療前后各指標的變化(n=50，s)

表1 唑來磷酸治療前后各指標的變化(n=50，s)

項目 治療前 治療后 P值0.05左股骨大粗隆骨密度 0.71±0.12 0.79±0.21 ﹤0.05甲狀旁腺激素 28.43±2.51 26.87±1.45 ﹤0.05降鈣素 29±3.00 30±5.00 ﹥0.05骨鈣素 3.87 ±0.89 3.84 ±1.03 ﹥0.05血清鈣 2.23 ±0.24 2.22 ±0.34 ﹥0.05血清磷 1.68 ±0.21 1.65 ±0.16 ﹥0.05肌酐 94±12 95±9 ﹥0.05腰椎 L1～4骨密度 0.83±0.17 0.91±0.13 ﹤

2.2 不良反應 唑來膦酸主要的不良反應為發熱、肌痛、頭暈、乏力、惡心及寒戰等，其中以發熱最為多見，有7例不同程度出現低、中度熱。總體的不良反應率42.3%。一般發生在治療后3 d內，但因上述不良反應癥狀均較輕，未予特殊處理。

3 討論

根據我國于2006年大規模流行病學調查結果，當年中國＞50歲的人群中，約6 944萬人患有骨質疏松，此外大約2億1千萬的人口骨量偏低〔1〕。老年骨質疏松患者帶來的社會及經濟問題也是巨大的，當發生骨質疏松性骨折時，患者的病殘率和死亡率均大幅增加。近年認識到，既往容易忽視的骨質疏松椎體壓縮性骨折，除椎體的形態學發生改變外，死亡率也會增加20%以上。

唑來膦酸是新一代二膦酸化合物，注射后可以更迅速分布于骨骼組織中，二膦酸鹽類藥物與骨有高度親和力，可以優先被轉運到骨形成或吸收加速的部位，被具有破骨作用的破骨細胞選擇性吸收，通過選擇性抑制破骨細胞活性，誘導破骨細胞凋亡，從而抑制骨吸收。通過抑制甲醛戊酸途徑阻滯細胞周期，來誘導破骨細胞和單核細胞前體細胞的凋亡，抑制骨吸收。它的雙氮結構使其與骨礦鹽具有強大的結合力，從而具有更長作用周期。唑來膦酸注射液是目前同類藥物中抑制骨吸收效果最強的藥物，有動物實驗指出唑來膦酸抑制骨吸收是帕米磷酸鹽的100～850倍，同時為阿侖膦酸鈉的25～114倍〔2〕。因此唑來膦酸是目前唯一通過每年單次靜脈給藥的雙磷酸鹽藥物。2011年美國FDA〔3〕指出唑來膦酸有潛在腎衰竭的危險，并重新修訂了說明書，建議對于肌酐清除率約＜35 ml/min或具有急性腎損害跡象的患者禁止使用唑來膦酸，并且每次給藥前都要監測腎功能。

Johnson等〔4〕研究顯示唑來膦酸治療男性骨質疏松療效顯著。每年靜脈應用1次唑來膦酸與目前臨床常用的每3個月靜脈應用1次伊班膦酸鈉的方法比較更為方便。唑來膦酸鹽還可降低肢體及脊柱骨折的發生率。該藥每年1次的給藥方式使用方便且依從性高〔5〕，未發現潛在的致癌性。國外文獻有少數引起頜骨壞死的報道〔6〕，但研究中未發現嚴重的并發癥。目前唑來膦酸注射液臨床上常用4 mg和5 mg兩種劑量，4 mg劑型多用于治療惡性骨腫瘤或轉移性骨腫瘤，而5 mg劑型多用于骨質疏松治療中〔7〕。Cauley等〔8〕研究發現，每年1次唑來膦酸治療骨質疏松不僅使患者骨量明顯提高，能有效改善骨質疏松所致的腰背關節及肌肉等疼痛，能減少臥床時間及改善日常活動。所以研究普遍認為，唑來膦酸注射液的應用能有效降低骨質疏松性骨折的發生率以及由此導致的死亡率。

本研究結果提示靜脈用唑來膦酸對治療老年男性骨質疏松患者有一定的療效，并且其對甲狀旁腺激素的短期抑制較強。本研究顯示應用唑來膦酸治療后的血鈣及血磷較前有所降低，雖然沒有達到統計學意義，但臨床上應注意對應用唑來膦酸的患者進行鈣劑補充。雖然老年男性骨質疏松的發病率較女性患者少，但是作為一種老年常見病其巨大的患者數量也不容忽視。該項研究中由于選取樣本偏少，治療和隨訪時間也較短，有待進一步研究。

1 中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.原發性骨質疏松癥診治指南(2011年)〔J〕.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志，2011;4(1):2-17.

2 Gasser JA，Ingold P，Venturiere A，et al.Long-term protective effects of zoledronic acid on cancellous and cortical bone in the ovariectomized rat〔J〕.J Bone Miner Res，2008;23(4):544-51.

3 FDA.FDA Drug Safety Communication:New contraindition and updated warning on kidney impairment for Reclast(zoledronicacid)〔EB/OL〕.(2011-09-01)〔2011-10-23〕.http://www.fda.gov/Drugs.

4 Johnson DA，Williams MI，Petkov VI，et al.Zoledronic acid treatment of osteoporosis:effects in men〔J〕.Endocr Pract，2010;16(6):960-7.

5 R?el A，Boucher A，Ste-Marie LG.Role of zoledronic acid in the prevention and treatment of osteoporosis〔J〕.Clin Interv Aging，2011;6:89-99.

6 Akehurst R，Brereton N，Ariely R，et al.The cost effectiveness of zoledronic acid 5 mg for the management of postmenopausal osteoporosis in women with prior fractures:evidence from Finland，Norway and the Netherlands〔J〕.J Med Econ，2011;14(1):53-64.

7 林 華，徐天舒，范 璐，等.5 mg唑來膦酸治療絕經后骨質疏松及其骨折〔J〕.中華創傷骨科雜志，2012;14(1):31-5.

8 Cauley JA，Black D，Boonen S，et al.Once-yearly zoledronic acid and days of disability，bed rest，and back pain:randomized，controlled HORIZON Pivotal Fracture Trial〔J〕.J Bone Miner Res，2011;26(5):984-92.