慢性腎臟病患者血清TGF-β1與心肌結構及心功能的關系

韓秀霞，朱士利

(1德州市人民醫院，山東德州253014;2德州學院醫藥與護理學院)

研究表明，轉化生長因子β(TGF-β)能夠誘導心臟成纖維細胞合成Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖連蛋白和蛋白聚糖，促進心肌間質纖維化，引起心臟收縮功能障礙［1］。TGF-β1高表達與心肌成纖維細胞增殖密切相關，可誘導體外培養的心肌成纖維細胞增殖及膠原合成，且與心肌肥大呈劑量依賴關系［2］，而左心室肥厚是終末期腎臟病和透析患者生存率降低的一個獨立危險因素［3］。因此，慢性腎臟病(CKD)患者血清TGF-β1水平與心肌重塑關系密切。2013年1～12月，我們觀察了CKD患者血清TGF-β1與心肌結構及心功能的關系?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 首次在德州市人民醫院住院、未經規律治療的CKD患者40例(觀察組)，均無急慢性肝炎、肺結核、肺纖維化、結締組織病等病史。其中男21例，女19例;年齡13～76歲，平均47.3歲;慢性腎小球腎炎15例，糖尿病腎病8例，原發性高血壓腎硬化7例，慢性腎盂腎炎5例，梗阻性腎病2例，慢性間質性腎炎2例，多囊腎1例。同期健康體檢者8例(對照組)，其中男4例，女4例;年齡12～74歲，平均46.2歲。兩組性別、年齡均具有可比性(P 均 ＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 指標觀察方法 采集空腹靜脈血5 mL，采用 ELISA法檢測血清 TGF-β1。采用荷蘭 Philips5500型彩色多普勒超聲診斷儀檢查心臟結構:患者取左側臥位，于標準胸骨旁左心室長軸測量舒張期室間隔厚度(IVSd)、左心室后壁厚度(LVPWd)、左心室心肌質量(LVmass)等心肌結構指標。采用雙平面Simpson的方法計算左心室射血分數(LVEF)、左心室短軸縮短率(LVFS)、心指數(CI)等心功能指標。

1.2.2 統計學方法 采用SPSS11.5統計軟件。計量資料以±s表示，多組間均數比較采用單因素方差分析，觀察組 TGF-β1與各指標的相關性采用Spearman等級相關分析。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清TGF-β1、心肌結構及心功能指標比較 見表1。

表1 兩組血清TGF-β1、心肌結構及心功能指標比較(±s)

表1 兩組血清TGF-β1、心肌結構及心功能指標比較(±s)

注:與對照組比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

組別 n TGF-β1(ng/mL) IVSd(cm) LVPWd(cm) LVmass(g/m2) LVEF(%) LVFS(%)CI［L/(min·m2)＊＊］觀察組 40 10.01 ±8.90＊＊ 1.07 ±0.23＊＊ 1.09 ±0.19＊＊ 138.90 ±9.11＊＊ 0.59 ±0.11＊＊ 26.31 ±6.01* 2.01 ±0.20對照組 8 1.66 ±1.36 0.89 ±0.21 0.92 ±0.13 107.63 ±8.400.68 ±0.07 33.03 ±9.11 2.84 ±0.19

2.2 Spearman相關分析結果 觀察組血清TGF-β1與 IVSd、LVPWd、、LVmass均呈正相關(r分別為0.768、0.660、0.727，P 均 ＜0.01);與 LVEF、LVFS、CI均呈負相關(r分別為 -0.477、-0.391、-0.730，P均 ＜0.05)。

3 討論

尿毒癥心肌病是CKD高血壓、高容量負荷以及復雜機體內環境導致的心肌損害，在其基礎上易發生惡性心律失常和心力衰竭，是終末期腎病(ESRD)患者特別是透析患者的首位死亡原因［4］。因此，有效控制尿毒癥心肌病可以顯著改善CKD患者的預后，降低死亡風險。TGF-β家族是相對分子質量為25 kD的同源二聚體，在哺乳類動物體內主要有 3 個亞型:TGF-β1、TGF-β2和 TGF-β3。本研究中，CKD患者血清TGF-β1水平明顯升高，與以往的研究結果一致［5，6］。

TGF-β1是已知的最多效性的多功能肽，其對心血管系統有以下重要作用:①誘導內皮細胞合成NO和內皮素1，并影響內皮細胞在體內外的屏障功能;②調節成纖維細胞的表型轉化，促進膠原蛋白合成，促進纖維化;③通過抑制基質金屬蛋白酶(MMP)的活性和誘導合成蛋白酶抑制物(TIMP)阻滯細胞外基質降解，調節細胞外基質;④參與β腎上腺素介導的心肌重塑［7］。Li等［8］報道，TGF-β1可誘導心肌成纖維細胞合成MMP2，從而導致心肌重構。Pinto等［9］首次報道，在動物實驗中應用非特異性TGF-β1表達抑制劑曲尼司特能減少 TGF-β1表達，并能明顯減輕心肌纖維化。有研究報道，人類心肌病伴有TGF-β1高度表達，其水平往往反映心肌纖維化重塑的發展［10，11］。本研究結果顯示，CKD患者血清TGF-β1心肌結構指標均高于對照組，心功能指標均低于對照組;相關性分析顯示，觀察組血清 TGF-β1與 IVSd、LVPWd、LVmass均呈正相關，與LVEF、LVFS、CI均呈負相關;P 均 ＜0.05。與上述研究結果一致。

綜上所述，CKD患者血清TGF-β1水平升高，可能引起心肌肥厚的發生和心功能的降低，為尋找尿毒癥心肌病的有效診療措施提供了依據。

［1］Rothstein DM，Spacciapoli P，Tran LT，et al.Anticandida activity is retained in P-113，a 12-amino-acid fragment of histatin5［J］.Antimicrob Agents Chemother，2001，45(5):1367-1373.

［2］黃俊，覃國輝，劉啟功，等.轉化生長因子β1與大鼠心肌細胞肥大關系的實驗研究［J］.華中科技大學學報(醫學版)，2003，32(5):484-485.

［3］Peterson GE，de Backer T，Contreras G，et al.Relationship of left ventricular hypertrophy and diastolic function with cardiovascular and renal outcomes in African Americans with hypertensive chronic kidney disease［J］.Hypertension，2013，62(3):518-525.

［4］Semple D，Smith K，Bhandari S，et al.Uremic cardiomyopathy and insulin resistance:a critical role for AKT［J］.J Am Soc Nephrol，2011，22(2):207-215.

［5］Zhao T，Zhao W，Chen Y，et al.Platelet-Derived Growth Factor-D Promotes Fibrogenesis of Cardiac Fibroblasts［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2013，304(12):1719-1726.

［6］Leask A.Potential therapeutic targets for cardiac fibro-sis:TGFbeta，angiotensin，endothelin，CCN2，and PDGF，partners in fibroblast activation［J］.Circ Res，2010，106(11):1675-1680.

［7］Leask A.Targeting the TGF beta endothelin-1 and CCN2 axis to combat fibrosis in scleroderma［J］.Cell Signal，2008，20(8):1409-1414.

［8］Li CJ，Lv L，Li H，et al.Cardiac fibrosis and dysfunction in experimental diabetic cardiomyopathy are ameliorated by alpha-lipoic acid［J］.Cardiovasic Diabetol，2012(73):1186-1190.

［9］Pinto YM，Pinto-Sietsma SJ，Philip T，et al.Reduction in left wentricular messenger RNA fortrans forming growth factor beta 1 attenates left ventricular fibrosis and improves survival without lowering blood pressure in the hypertensive TGR(mRen2)27 Rat［J］.Hypertension，2000，36(5):747.

［10］ Peng H，Carretero OA，Peterson EL，et al.Ac-SDKP inhibits transforming growth factor-betal-induced differentiation of human cardiac fibroblasts into myofibroblasts［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2010，298(5):1357-1364.

［11］Villar AV，Cobo M，Llano M，et al.Plasma levels of transforming growth factor-betal 1 reflect left wentricular remodeling in aortic stenosis［J］.Plos One，2009，4(12):8476-8481.

［12］尤燕舞，林栩，楊發奮，等.聯機血液透析濾過對維持血液透析患者血 TGFβ1、CRP 的影響［J］.右江醫學，2011，39(6):691-693.

［13］張國華.TGFβ1/Smads信號通路在高血壓心肌纖維化中的調控機制研究進展［J］.山東醫藥，2014，54(7):85-87.