基于聚類分析的不同證候慢性阻塞性肺疾病患者臨床表型特點研究*

吳建軍 崔紅生 秦 陽

（北京中醫藥大學第三附屬醫院，北京 100029）

臨床上應用氣流受限的嚴重程度對慢性阻塞性肺疾病（COPD）進行分級，這種基于第1秒用力呼氣容積（FEV1）的GOLD分級系統存在局限性。FEV1不能全面反映疾病的復雜性，也不能單獨用FEV1作為疾病診斷、評估及治療的手段［1］。COPD的表型：單一疾病或多個疾病綜合特征，能夠闡明COPD患者之間的差異，包括相關臨床預后的差異、癥狀、急性加重、治療反應、疾病進展速度和死亡［2］。可見，COPD表型能夠闡明其異質性，有助于實現個性化的治療，選擇最佳的治療方案［3］。中醫藥在COPD的防治中起到了重要的作用。不同證候COPD患者具有不同的臨床特征，可能存在某些中醫證候可以成為一種臨床表型，從而闡明部分COPD患者之間的差異。本研究擬采用橫斷面調查研究的方法，根據相關文獻資料、人口統計學資料及臨床資料，對不同證候COPD患者臨床表型特點進行分析，為進一步研究COPD奠定基礎，同時也為COPD的防治提供新思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取北京中醫藥大學第三附屬醫院呼吸科2011年6月至2013年7月就診的COPD患者120例為研究對象，診斷均符合中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組2011年制定的《慢性阻塞性肺疾病診療指南》中的標準。納入研究的患者按如下標準進行中醫證型及西醫分級診斷，中醫辨證標準：參照中華中醫藥學會發布的 《中醫內科常見病診療指南》、中華中醫藥學會內科分會肺系病專業委員會《慢性阻塞性肺疾病中醫診療指南（2011版）》制定調查問卷，統計本病的主要證型。西醫診斷標準：根據臨床表現、危險因素接觸史、體征及實驗室檢查資料綜合分析確定。COPD的主要癥狀 （慢性咳嗽、咯痰和呼吸困難）、危險因素接觸史、存在不完全可逆性氣流受限是診斷COPD的必備條件。肺功能指標是診斷COPD的金標準。用支氣管舒張劑后FEV1/肺活量（FVC）＜70%可確定為不完全可逆性氣流受限。排除標準：不符合上述西醫診斷標準和中醫辨證標準者；不符合納入標準或臨床資料不全影響辨證診斷者；拒絕肺功能檢查者；合并支氣管哮喘、腫瘤、結核等慢性消耗性疾病者。所有病例中男性92例，女性28例；平均年齡（67.62±11.13）歲；病程 1～39 年；吸煙 92例。

1.2 研究方法 收集中醫證候資料，確定證候分型。以本病的癥狀、病因病機、病位、病性為特征，制定調查問卷，收集患者的中醫證候資料，得出相應證型。收集不同證候患者的人口統計學資料、病程、體質量指數（BMI）、吸煙指數、急性加重頻率、合并癥、肺功能、呼吸困難程度（mMRC）評分，COPD 評估測試（CAT）評分等。數據預處理、量化、建立數據庫將每例患者的資料進一步歸類為以下項目：性別（男、女）、年齡（＜60歲、≥60歲）、吸煙（是、否）、病史（＜10 年、≥10 年）、BMI（＜18.5、18.5～23.9、≥24）、GOLD（1、2、3、4）、mMRC（0～1、≥2）、CAT（＜10、≥10）、上一年度急性加重次數（0～1次、≥2次）、合并癥（高血壓、冠心病、糖尿病、腦梗死、心律失常、高脂血癥）、中醫證候（氣虛血瘀、痰熱郁肺證，陰虛血瘀、熱痰戀肺證，氣陰兩虛、痰瘀互阻證，脾腎陽虛、水濕泛濫證，風邪外襲證）。

1.3 統計學處理 應用SPSS20.0統計軟件分析。P＜0.05為差異有統計學意義。所有計量資料均用中位數（四分位數間距）表示，組間比較用Kruskal Wallis非參數秩和檢驗，取Z值。計數資料如性別、病程、急性加重頻率用率或百分比表示，組間比較用χ2檢驗。聚類分析采用系統聚類法，變量之間的相似性測度選用皮爾遜相關系數，數據采用二值量化處理，此項目出現即為1，沒有出現即為0。

2 結 果

2.1 中醫證候分類與患者病史體征關系 見表1。120例COPD患者，根據中醫證候標準分類：風邪外襲證22例，氣虛血瘀、痰熱郁肺50例，陰虛血瘀、熱痰戀肺10例，氣陰兩虛、痰瘀互阻22例，脾腎陽虛、水濕泛濫16例。各證型患者在性別分布，年齡，吸煙指數，急性加重頻率，高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗死、高脂血癥患病率方面差異無統計學意義（P＞0.05），但在病程、BMI、FEV1%pred、FEV1/FVC、mMRC 評分、CAT 評分、GOLD分級、心律失常患病率等方面差異具有統計學意義（P＜0.05）。

表1 入組患者一般特征（n=120）

2.2 臨床資料聚類分析結果 見圖1。根據初步統計結果，COPD患者臨床常見證型為五類，聚類分析按五類起始進行分析。（1） 聚五類： ①男，BMI＜18.5，BMI 18.5～23.9，吸煙，氣陰兩虛、痰瘀互阻證，GOLD3。②女，年齡≥60歲，不吸煙，陰虛血瘀、熱痰戀肺證，腦梗死，糖尿病，冠心病，GOLD2。③中年，BMI≥24，病史＜10 年，mMRC 0～1，急性加重 0～1，GOLD1，CAT＜10，高血壓，氣虛血瘀、痰熱郁肺證。④病史≥10年，mMRC≥2，急性加重≥2，GOLD4，CAT≥10，脾腎陽虛、水濕泛濫證。⑤高脂血癥，心律失常，風邪外襲證。（2）聚六類：①男，BMI 18.5～23.9，吸煙。②女，老年，不吸煙，陰虛血瘀、熱痰戀肺證，腦梗死，糖尿病，冠心病，GOLD2。③中年，BMI≥24，病史＜10 年，mMRC 0～1，急性加重 0～1，GOLD1，CAT＜10，高血壓，氣虛血瘀、痰熱郁肺證。④病史≥10 年、mMRC≥2，急性加重≥2，GOLD4，CAT≥10，脾腎陽虛、水濕泛濫證。⑤氣陰兩虛、痰瘀互阻證，GOLD3，BMI＜18.5。⑥高脂血癥，心律失常，風邪外襲。（3）聚七類：①男，BMI 18.5～23.9，吸煙。②女，老年，不吸煙，腦梗死，糖尿病，冠心病。③中年，BMI≥24，病史＜10 年，mMRC 0～1， 急性加重 0～1，GOLD1，CAT＜10，高血壓，氣虛血瘀、痰熱郁肺證。④病史≥10年，mMRC≥2， 急性加重≥2，GOLD4，CAT≥10， 脾腎陽虛、水濕泛濫證。⑤氣陰兩虛、痰瘀互阻，GOLD3，BMI＜18.5。⑥陰虛血瘀、熱痰戀肺，GOLD2。⑦高脂血癥，心律失常，風邪外襲證。綜合以上聚類結果，可見聚六類更符合臨床特征。

圖1 患者臨床資料聚類分析樹狀圖

3 討 論

COPD表型是能夠反映患者間差異的一種或幾種疾病特征，與臨床預后（如癥狀、加重、對治療反應、疾病進展速度或死亡）相關。從臨床的角度，COPD表型應該能將患者區分為不同的亞組，并提供預后信息，有助于選擇更合適的治療方法來改善患者的預后；從研究的角度，表型有助于在臨床試驗中選擇較為均一的患者群，是最重要的預后評價指標；表型也是機制研究的基礎［4］。

本研究的通過對120例患者的人口統計學資料和臨床資料進行聚類分析，劃分出6類，其中第1類，男性、吸煙為普遍規律，故予以剔除。根據臨床證候特征劃分出五類患者，其基本特征如下。

第1類10例（占8.33%）：陰虛血瘀、熱痰戀肺，女性，年齡≥60歲，不吸煙，腦梗死，糖尿病，冠心病，GOLD2。這類患者以陰虛血瘀、熱痰戀肺為多見證候，老年，不吸煙女性多見，GOLD2占較高比例，合并癥多。包含了GOLD 1～2級的患者，分別為1例（10.00%）、9例（90.00%）。

第2類50例（占41.67%）：氣虛血瘀、痰熱郁肺，年齡＜60歲，BMI≥24，病史＜10 年，mMRC 0～1，急性加重 0～1，GOLD1，CAT＜10，高血壓。這類患者以氣虛血瘀、痰熱郁肺為多見證候，最年輕，病史短，體質量在超重范圍，肺功能損害較輕。癥狀、急性加重、合并癥較少。GOLD1占較高比例。包含了GOLD 1～2級的患者，分別為 32例（64.00%）、18例（36.00%）。

第3類16例（占13.33%）：脾腎陽虛、水濕泛濫，病史≥10 年，mMRC≥2，急性加重≥2 次/年，GOLD4，CAT≥10。這類患者以脾腎陽虛、水濕泛濫為多見證候，病史較長，癥狀、急性加重較多，肺功能差。包含了GOLD 3～4級的患者， 分別為 4例 （25.00%）、12例（75.00%）。

第4類22例（占18.33%）：氣陰兩虛、痰瘀互阻，GOLD3，BMI＜18.5。這類患者以氣陰兩虛、痰瘀互阻為多見證候，營養狀況差，肺功能較差。包含了GOLD 2～4級的患者，分別為 8例（36.36%）、12例（54.55%）、2例（9.10%）。

第5類22例（占18.33%）：風邪外襲，高脂血癥，心律失常。這類患者以風邪外襲為多見證候，常合并高脂血癥和心律失常。包含了GOLD 2～4級的患者，分別為 12例（54.55%）、8例（36.36%）、2例（9.10%）。

可見，不同證候患者存在不同臨床特征。氣虛血瘀、痰熱郁肺證患者年齡小，體質量超重，病程短，病情輕；脾腎陽虛、水濕泛濫證患者年齡大，病程長，病情重；陰虛血瘀、熱痰戀肺證患者多為老年，不吸煙，合并癥多的女性；氣陰兩虛、痰瘀互阻證患者營養狀況較差；風邪外襲證患者常合并高脂血癥和心律失常，提示高脂血癥合并心律失常可能成為COPD患者感受外邪的危險因素之一。

此外，多維指數，如BODE（B體質量指數，O為氣流受限程度，D呼吸困難程度，E運動能力）指標可用來評價COPD預后［5］。本研究由于條件限制，未能在上述指標方面進行探討。另外本研究尚未對病例的發展過程進行長期的隨訪觀察，風邪外襲，氣虛血瘀、痰熱郁肺，陰虛血瘀、熱痰戀肺，氣陰兩虛、痰瘀互阻，脾腎陽虛、水濕泛濫等證型是不是COPD患者的一種表型，有待于長期隨訪研究。

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［4］陳亞紅，姚婉貞.慢性阻塞性肺疾病表型的研究進展［J］.中華結核和呼吸雜志，2011，34（8）：619-622.

［5］MiravitllesM，Soler-Catalun～aJJ，Calle M，etal.Anewapproach to grading and treating COPD based on clinical phenotypes：summary of the Spanish COPD guidelines （GesEPOC）［J］.Prim Care Respir J，2013，22（1）：117-121.