口服法羅培南鈉片治療急性盆腔炎多中心隨機對照臨床研究

張立平+龍梅

[摘要] 目的 探討法羅培南鈉片治療急性盆腔炎的有效性和安全性。 方法 通過一項多中心、隨機、平行對照研究設計，共有144例病例入組，對與方案集吻合的131例進行統計學分析，其中研究組（法羅培南鈉組）66例，口服法羅培南鈉，每次0.2 g，每天3次；對照組（頭孢曲松鈉聯合甲硝唑組）65例，頭孢曲松鈉2.0 g聯合甲硝唑0.5 g，靜脈滴注，每天1次；平均治療時間為7～14 d（最短不少于5天的時間）。結果 研究組與對照組臨床治愈率分別為77.27%和78.46%，差異無統計學意義（P>0.05）；總有效率分別為95.45%和95.38%，差異無統計學意義（P>0.05）；細菌根除率分別為92.42%和92.31%，差異無統計學意義（P>0.05）；藥物不良反應（ADR）發生率分別為12.68%和13.89%，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 法羅培南鈉片治療急性盆腔炎安全、有效，且患者服藥方便、依從性好。

[關鍵詞] 法羅培南鈉；頭孢曲松鈉；甲硝唑；急性盆腔炎

[中圖分類號] R711.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）31-0036-04

A multi-center， randomized and controlled clinical trial of faropenem sodium tablets in treatment of acute pelvic inflammatory disease

ZHANG Liping1 LONG Mei2

1.Department of Pharmacy，Zaozhuang Municipal Hospital in Shandong Province， Zaozhuang 277101，China；2.Department of Obstetrics and Gynaecology， Zaozhuang Downtown District Women and Children Health Care Hospital， Zaozhuang 277101，China

[Abstract] Objective To evaluate the effectiveness and safety of faropenem sodium tablets in the treatment of acute pelvic inflammatory disease. Methods A multi-center， randomized， parallel control clinical trial recruited 144 patients with acute pelvic inflammatory disease. The total number of subjects for per-protocol （PP） analysis was 131. They were randomly divided into two groups： 66 cases which received oral faropenem sodium （0.2 g，tid） the trial group and 65 cases which received intravenous injection of cefatriaxone sodium combined with metronidazole （2.0g and 0.5g， respectively， qd） as the control group. The treatment durations for both groups were 7 to 14 days. Results In the trial and control group， the cure rates were 77.27% versus 78.46%， and the total effective rates were 95.45% versus 95.38%. The bacterial eradication rates were 92.42% in trial group and 92.31% in control group. The incidences of drug adverse reaction were 12.68% and 13.89%，respectively，and the P values showed no significant difference （P>0.05）. Conclusion Faropenem sodium tablets were confirmed to be effective and safe in treating acute pelvic inflammatory disease. Besides， it is convenient for the patients to take medicine with good compliance.

[Key words] Faropenem sodium； Ceftriaxone sodium； Metronidazole；Acute pelvic inflammatory disease

法羅培南（faropenem）是第一個青霉烯類的β-內酰胺類抗生素，對β-內酰胺酶高度穩定，屬于廣譜抗生素，可口服。與其他β-內酰胺類抗生素相同，法羅培南鈉作用于青霉素結合蛋白，通過抑制細菌細胞壁的合成而殺滅細菌。該藥具有很強的抗菌活性，尤其對金黃色葡萄球菌、對青霉素不敏感的肺炎鏈球菌、腸球菌等革蘭陽性菌及厭氧菌的抗菌活性明顯優于現有的頭孢菌素。抗革蘭陰性菌活性與口服頭孢菌素相似，抗銅綠假單胞菌作用較弱。本品對β-內酰胺酶穩定，對耐頭孢菌素（產Ampc.酶）的產氣腸桿菌、陰溝腸桿菌等亦有較好的抗菌作用[1-3]。本研究以注射用頭孢曲松鈉聯合甲硝唑注射液為對照，在多家醫院同時進行隨機對照臨床研究，評估廣譜口服抗菌藥物法羅培南鈉片對于急性盆腔炎治療的臨床有效性和用藥安全性。現報道如下。

1對象與方法

1.1 研究設計

采用多中心、隨機、單盲、平行對照研究設計，研究方案得到醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 病例選擇

1.2.1診斷標準 臨床診斷標準參見《婦產科學》[4]。

1.2.2病例納入 向研究對象充分告知研究的目的、方法和意義，經同意參加該試驗后在知情同意書上簽名，同時研究對象應是各醫院在院住院并能保證嚴格遵守醫院相關管理制度的患者，共入選2012年1月～2013年1月在各醫院住院的符合診斷上述標準的病例144例，要求已婚育齡婦女，年齡25～45歲，平均（35±0.8）歲。所有患者均符合以下條件：①根據臨床表現和實驗室檢查，符合中度以上細菌性感染；②經病原學檢查均檢出病原菌，采用K-B紙片法進行藥物敏感性試驗，所有結果都顯示對法羅培南和試驗對照藥具有敏感性，屬于盆腔感染急性期，并且根據相關診治指南需要全身給予抗菌藥物加強抗感染治療，而且須單用該研究藥物。患者簽署知情同意書。

1.2.3排除標準 排除懷孕、哺乳期婦女；重要臟器如心血管、肝臟、腎臟功能嚴重不全，血液系統存在造血功能障礙、出血性疾病患者；排除中樞神經系統疾病；細菌藥敏試驗顯示對研究藥物和（或）對照藥物耐藥者；其他因研究人員認為不適宜參與本研究者。

1.2.4剔除標準 排除在研究過程中，不符合本研究方案者；研究期間，改用其他抗生素者；48 h或由于某種原因沒有完成治療，可以不進行效果評估的；出現嚴重藥物不良反應（ADR）迫使研究對象停用實驗藥物者不歸入藥物治療效果分析，但必須納入臨床應用安全性評估分析。

1.3 材料

1.3.1 病種 包含輸卵管炎、輸卵管卵巢炎、輸卵管-卵巢膿腫、子宮內膜炎、盆腔結締組織炎及盆腔腹膜炎等。

1.3.2 菌種 對研究藥和對照藥敏感的葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、腸球菌、卡他莫拉菌、大腸桿菌、枯草芽孢桿菌、枸櫞酸桿菌、腸桿菌屬、奇異變形桿菌、流感桿菌、脆弱擬桿菌等。

1.3.3 藥品 法羅培南鈉片，0.2 g（山東新時代藥業有限公司，批號41120402）；對照藥：注射用頭孢曲松鈉，1.0 g（上海羅氏制藥公司，批號SH1553）；甲硝唑注射液，0.5 g：250 mL（山東魯抗晨欣藥業有限公司，批號1111188203）。

1.4 分組與給藥方法

符合入組條件的患者，根據治療藥物和藥物數命令序列。研究組：口服法羅培南鈉片，每次0.2 g，每天3次。對照組：注射用頭孢曲松鈉，每次2.0 g，應用生理鹽水100 mL溶解，靜脈滴注，一日1次，滴注持續1 h，聯合甲硝唑注射液0.5 g，靜脈滴注，一日1次，滴注持續2 h。連續治療1～2周，最少5 d。

1.5 觀察指標

研究期間，由具有豐富經驗的臨床醫師在研究期間對實驗對象進行密切觀察，隨時按照本實驗設計的觀察表的要求認真填寫，要求記錄試驗對象用藥過程中的癥狀表現、體征變化，以及相關實驗室檢驗指標的變化情況。實驗室觀察指標：①血常規：給藥前檢查如果白細胞和/或中性粒細胞比率升高者則給藥后第3天及給藥結束后第1天再分別檢查1次；②血生化、空腹血糖、丙氨酸氨基轉移酶、谷氨酸氨基轉移酶、總膽紅素、直接膽紅素、尿素氮、肌酐：給藥前和治療結束后第1天分別檢查1次；③細菌學檢查：于治療前和治療結束后的第一天，分別以盆腔分泌物，采用全自動細菌鑒定儀phoenix100純分離檢測。根據K-B法，依據NCCLS標準，測定判斷藥物臨床病原菌分離到5種藥物（包括法羅培南、頭孢呋辛、頭孢曲松、左氧氟沙星、丁胺卡那霉素）的敏感性。在研究完成以后，將全部臨床分離菌株交給臨床微生物室，均采用瓊脂平板稀釋法，分別將上述5種藥物對各種受試菌株的最低抑菌濃度進行集中測定。

1.6療效判斷標準

1.6.1 臨床療效 臨床療效的綜合判斷依據患者用藥后的癥狀表現、體征變化、實驗室觀察指標、細菌學檢查完成。采用治愈、顯效、進步、無效4級作為標準。治愈：癥狀表現、體征變化、實驗室觀察指標、細菌學均恢復正常；顯效：病情明顯好轉，但以上4項中僅有一項未恢復正常；進步：用藥后癥狀表現有所好轉，但是體征變化、實驗室觀察指標、細菌學至少兩項未完全恢復；無效：用藥后3 d病情無任何進步或癥狀較前加重。將治愈和顯效歸入療效統計為有效的總例數，并得出有效率。

1.6.2 細菌學療效 按致病菌清除、部分清除、未清除3級評定。清除：治療結束后原有致病菌消失；部分清除：原有多種致病菌中有幾種已被清除；未清除：治療結束后原有的致病菌依然存在。

1.6.3安全性評價標準 密切觀察試驗研究過程中試驗對象出現的所有藥物不良反應（ADR），觀察者詳細記錄發生時間、干預時間、持續時間并按照相關藥物不良反應上報規定進行嚴重程度正確判定等，并詳細記錄臨床表現、治療和預后。按照相關規定對出現的藥物不良反應與研究藥物的關系進行準確判定，按肯定、很可能、可能、可能無關4級標準評定，除第4項外其余均列為ADR，計算ADR發生率。

1.7 統計學分析

全部數據均選用雙側檢驗，計量資料采用t檢驗，定性資料選用CMH-χ2檢驗。采用SPSS 16.0統計學軟件進行分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

在本研究中，共有入組患者144例，研究組與對照組均72例入組。共對143例病例進行安全性評價，研究組評價71例，對照組72例；對研究組66例與對照組65例進行療效評價，共131例。剔除13例，研究組6例，對照組7例。兩組的基線資料經統計學分析比較差異無統計學意義（P>0.05），兩組（基線數據的年齡、體重、疾病的嚴重程度、實驗室檢查、是否應用抗生素及病程）經統計學分析無顯著性差異（P>0.05），具有可比性，見表1。