環(huán)氧化酶2基因多態(tài)性和口腔癌危險(xiǎn)性關(guān)系研究

藍(lán)旭華+陳寧+樊彤海

[摘要] 目的 本文旨在研究環(huán)氧化酶2（COX-2）基因多態(tài)性與口腔癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。 方法 選取我院口腔中心2010年6月～2013年8月收治的56例口腔癌患者作為病例組，并按照1∶2的比例選取112例無口腔疾病研究對(duì)象作為對(duì)照組，應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性技術(shù)測(cè)定COX-2基因多態(tài)性，并采用多因素Logistic回歸分析。 結(jié)果 -1195A>G位點(diǎn)基因頻率在病例組中分別為AA（27.27%）、AG（54.55%）、GG（18.18%），對(duì)照組分別為AA（21.82%）、AG（63.44%）、GG（14.55%），兩組基因分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.341）。-765G>C位點(diǎn)基因頻率在病例組中分別為GG（88.68%）、GC（11.32%）、CC（0），對(duì)照組分別為GG（93.33%）、GC（6.67%）、CC（0），兩組基因分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.707）。8473T>C位點(diǎn)基因頻率在病例組中分別為TT（68.63%）、CC（27.45%）、TC（3.92%），對(duì)照中分別為TT（60.75%）、CC（29.91%）、TC（9.35%），兩組基因分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.539）。1795G>A位點(diǎn)基因頻率在病例組中分別為GG（94.44%）、GA（5.56%）、AA（0%），對(duì)照中分別為GG（92.59%）、GA（7.41%）、AA（0），兩組基因分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.104）。 結(jié)論 本研究結(jié)果顯示，SNP基因位點(diǎn)-1195A>G、-765G>C、8473T>C、1795G>A位點(diǎn)的各種基因型改變與口腔癌的發(fā)生易感性之間不存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系。

[關(guān)鍵詞] 環(huán)氧化酶2；基因多態(tài)性；口腔癌；風(fēng)險(xiǎn)

[中圖分類號(hào)] R739.8 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）32-0005-04

Study on the risk relationship between cyclooxygenase 2 gene polymorphism and oral cancer

LAN Xuhua1 CHEN Ning2 FAN Tonghai1

1.Department of Stomatology， Lishui People's Hospital in Zhejiang Province， Lishui 323000， China； 2.Department of Stomatology， the Affiliated Stomatological Hospital of Nanjing Medical University， Nanjing 210029， China

[Abstract] Objective To study the risk relationship between cyclooxygenase 2（COX-2） gene polymorphism and the oral cancer. Methods Selected 56 cases of oral cancer patients in our hospital from 2010 June to 2013 August center of Stomatology Hospital as the case group， and according to the ratio of 1∶2 to select 112 cases of no study of oral diseases as control group， used polymerase chain reaction restriction fragment length polymorphismtechnique for determination of COX-2 gene polymorphism， and the multi factors logistic regression analysis. Results Gene frequency of -1195A>G in case group were AA （27.27%）， AG（54.55%）， GG （18.18%）， respectively in control group of AA controls （21.82%）， AG（63.44%）， GG （14.55%）， the differences of gene distribution between the two groups were not significant （P=0.341）. Gene frequency of -765G>C in case group were GG （88.68%）， GC（11.32%）， CC （0）， respectively GG （93.33%）， GC （6.67%）， CC（0）， the differences of gene distribution between the two groups were not significant（P=0.707）. Gene frequency of 8473T>C in case groupwere TT （68.63%）， CC （27.45%）， TC （3.92%）， respectively TT（60.75%）， CC （29.91%）， TC （9.35%）， the differences of gene distribution between the two groups were not significant （P=0.539）. Gene frequency of 1795G>A in case group were GG （94.44%）， GA （5.56%）， AA （0%）， respectively GG（92.59%）， GA （7.41%）， AA （0）， the differences of gene distribution between the two groups were not significant （P=0.104）. Conclusion The results of this study show there is no significant correlation between susceptibility gene change of oral cancer and SNP gene loci -1195A>G，-765G>C， 8473T>C， 1795G>A loci.

[Key words] Cyclooxygenase 2； Gene polymorphism； Oral cancer； Risk

口腔癌特指發(fā)病于口腔內(nèi)的惡性腫瘤，具體而言可分為牙齦癌、軟硬腭癌、頜骨癌、唇癌、舌癌、口咽癌、涎腺癌、口底癌以及上頜竇癌等。多數(shù)口腔癌為鱗狀上皮細(xì)胞癌，其發(fā)病機(jī)制可能與遺傳因素及環(huán)境因素有關(guān)。環(huán)氧化酶2（COX-2）是花生四烯酸內(nèi)的限速酶環(huán)氧化酶（COX）的一個(gè)亞型，COX-2過表達(dá)是腫瘤進(jìn)一步發(fā)展的重要因素[1]。已有研究證實(shí)，COX-2在腸癌、肺癌、皮膚鱗狀細(xì)胞癌中存在過表達(dá)情況，但其在口腔癌中的表達(dá)規(guī)律研究較少。因此，筆者選取我院口腔中心2010年6月～2013年8月收治的56例口腔癌患者進(jìn)行如下研究，旨在探討COX-2基因多態(tài)性與口腔癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。

1資料與方法

1.1一般資料

選取我院口腔中心2010年6月～2013年8月收治的56例口腔癌患者及112例無口腔疾病研究對(duì)象作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①口腔癌患者的確診由臨床醫(yī)生檢查與組織病理學(xué)檢查相結(jié)合；②對(duì)照組的研究人群為經(jīng)過臨床體檢的健康人群。排除標(biāo)準(zhǔn)：參加本次研究前接受過相關(guān)放療或化療的口腔癌患者。所有患者均簽訂知情同意書后開始本次研究。

本次研究共納入168例研究對(duì)象，其中病例組患者56例，男 41例、女 15例，年齡44～68歲，平均 （54.8±7.3）歲；對(duì)照組112例，男 78例、女 34例，年齡48～71歲，平均（56.4±5.7）歲；兩組研究對(duì)象的一般資料差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組研究對(duì)象一般資料比較

1.2試劑與儀器

試劑如下：選用廣東西隴化工有限公司生產(chǎn)的NaCl及NaAc試劑盒；選用大連TaKaRa生物公司生產(chǎn)的2×Premix Ex Taq酶套、限制性內(nèi)切酶及DNAMarker；選用德國Sigma 公司生產(chǎn)的蛋白酶K；選用南京驥驁生物技術(shù)公司生產(chǎn)的TaqMan引物。

儀器如下：選用德國eppendorf公司生產(chǎn)的Eppendorf AG 22331 型PCR擴(kuò)增儀；選用美國Bio-Rad公司生產(chǎn)的Bio-Rad Douerpae 電泳儀；選用美國ABI公司生產(chǎn)的7900熒光定量PCR儀及孔板高透過光度蓋膜；選用美國AxyGen公司生產(chǎn)的光學(xué)384孔反應(yīng)板。

1.3試驗(yàn)方法

取患者2 mL血標(biāo)本，根據(jù)DNAMarker試劑盒說明書提取外周血細(xì)胞內(nèi)的基因組DNA。選用限制性酶切片段長(zhǎng)度分析法檢測(cè)COX-2基因765G>C多態(tài)性。對(duì)所提取的DNA進(jìn)行PCR擴(kuò)增，上游引物設(shè)計(jì)為：5-CCGCT-TCCTTTGTCCATCAG-3；下游引物設(shè)計(jì)為：5-GGCTG-TATATCTGCTCTATATGC-3。擴(kuò)增條件如下：于94℃下行預(yù)變性1 min，于94℃環(huán)境下循環(huán)30 s，之后于62℃環(huán)境下過度30 s，72℃環(huán)境下完善30 s，共循環(huán)35次，最后于72℃環(huán)境中延伸1 min，即得到PCR擴(kuò)增產(chǎn)物。選用限制性內(nèi)切酶對(duì)擴(kuò)增產(chǎn)物進(jìn)行酶切反應(yīng)，并水浴、電泳，電泳完畢即行拍照操作，根據(jù)照片結(jié)果確定基因型。

1.4調(diào)查方法

采用統(tǒng)一設(shè)計(jì)的調(diào)查表進(jìn)行流行病學(xué)問卷調(diào)查，調(diào)查內(nèi)容主要包括：患者的一般資料（年齡、性別）、吸煙情況、飲酒情況、腫瘤部位及病理類型。數(shù)據(jù)調(diào)查完整后錄入Epidata，整理后導(dǎo)入SPSS10.0中進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)在SPSS 10.0軟件中進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以（x±s）表示，采用兩樣本獨(dú)立t檢驗(yàn)、危險(xiǎn)因素的分析采用多因素Logistic回歸分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α=0.05。

2結(jié)果

對(duì)COX-2的基因多態(tài)性研究中，共納入4個(gè)SNP基因位點(diǎn)：-1195A>G、-765G>C、8473T>C、1795G>A位點(diǎn)的各種基因型在病例組和對(duì)照組中的分布情況見表1。-1195A>G位點(diǎn)基因頻率在病例組中分別為AA（27.27%）、AG（54.55%）、GG（18.18%），對(duì)照組中分別為AA（21.82%）、AG（63.44%）、GG（14.55%），兩組基因分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.341）。

-765G>C位點(diǎn)基因頻率在病例組中分別為GG（88.68%）、GC（11.32%）、CC（0），對(duì)照組中分別為GG（93.33%）、GC（6.67%）、CC（0），兩組基因分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.707）。

8473T>C位點(diǎn)基因頻率在病例組中分別為TT（68.63%）、CC（27.45%）、TC（3.92%），對(duì)照組中分別為TT（60.75%）、CC（29.91%）、TC（9.35%），兩組基因分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.539）。

1795G>A位點(diǎn)基因頻率在病例組中分別為GG（94.44%）、GA（5.56%）、AA（0），對(duì)照組中分別為GG（92.59%）、GA（7.41%）、AA（0），兩組基因分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.104）。COX-2基因多態(tài)性的四個(gè)基因位點(diǎn)各種基因型在病例組和對(duì)照組中的分布情況見表2。

3 討論

口腔癌發(fā)病因素主要表現(xiàn)為：長(zhǎng)期嗜煙、酒，口腔衛(wèi)生較差，牙根、尖銳牙尖、不匹配的假牙長(zhǎng)期刺激，營養(yǎng)不良，長(zhǎng)期口腔潰瘍等。早期口腔癌患者無明顯癥狀，隨著疾病發(fā)展，患者將出現(xiàn)腫塊、結(jié)節(jié)、白色鱗狀斑塊、潰瘍、炎癥等，部分患者將出現(xiàn)口齒不清、吞咽困難癥狀，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[2]。吸煙作為口腔癌的重要危險(xiǎn)因素，患者將吸入大量的氧自由基，氧自由基可與細(xì)胞內(nèi)的靶分子相互作用，并導(dǎo)致靶細(xì)胞損傷，損傷的靶細(xì)胞氧化還原電勢(shì)將被干擾，其核酸及DNA鏈也將被氧自由基攻擊，最終DNA鏈出現(xiàn)斷鏈及堿基修飾情況，此時(shí)癌基因?qū)⒅鸩斤@露，細(xì)胞周期開始突變，最終癌變[3]。環(huán)氧化酶2（COX-2）被稱為管家酶或要素酶，是前列腺素（PGs）合成所必須的酶，該物質(zhì)主要分布于血管、腎、胃組織內(nèi)，是上述細(xì)胞癌變中的重要參與物質(zhì)，正常情況下COX-2并無活性，而在某些因子的刺激下，COX-2可快速激活，激活后的COX-2可誘使細(xì)胞黏附，抑制細(xì)胞凋亡，加速癌細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)錄[4]。COX-2定位于人類1號(hào)染色體長(zhǎng)臂上，其長(zhǎng)為8.3kb，共存有10個(gè)外顯子。已有研究證實(shí)，COX-2基因-765G/C與哮喘、胃癌、結(jié)腸癌、食管癌等疾病存在極大相關(guān)性[5]。而頸動(dòng)脈中層厚度及纖維蛋白原、C-反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素-6等炎癥標(biāo)志物與COX-2基因-765G/C多態(tài)性存在明顯相關(guān)性[6]。無癥狀高血脂的-765C基因攜帶患者其COX-2表達(dá)顯著較低，患者亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化及全身性炎癥反應(yīng)率顯著下降，提示C等位基因具有較強(qiáng)的動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)及抗炎作用[7]。而炎性反應(yīng)是口腔癌的重要標(biāo)志及結(jié)果，炎性病變可增強(qiáng)多形核嗜中性白細(xì)胞和其他吞噬細(xì)胞內(nèi)氧自由基O2及H2O2的活性，這將導(dǎo)致抗氧化酶結(jié)構(gòu)損傷，DNA鏈進(jìn)一步斷裂，機(jī)體自由基清除能力下降，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物增加并參與到腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中[8]。

本次研究中，兩組患者AA、AG、GG中的-1195A>G位點(diǎn)基因頻率近似；而GG、GC、CC中-765G>C位點(diǎn)基因出現(xiàn)頻率也無明顯差異。此外，兩組患者TT、CC、TC內(nèi)的8473T>C位點(diǎn)基因出現(xiàn)頻率及GG、GA、AA內(nèi)的1795G>A位點(diǎn)基因出現(xiàn)頻率也無明顯差異，這表明SNP基因位點(diǎn)-1195A>G、-765G>C、8473T>C、1795G>A位點(diǎn)的各種基因型改變與口腔癌的發(fā)生易感性之間無明顯相關(guān)性。歐洲學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，東歐人群8473T>C位點(diǎn)內(nèi)的T-C堿基變化與口腔癌、喉癌、咽癌也無明顯相關(guān)性[9]，與本次研究結(jié)論近似。但是需要注意的是，不同人群的同一SNP位點(diǎn)的等位基因變化情況不同，其頭頸部腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也不同[10]。因此，我們認(rèn)為口腔癌發(fā)病率與患者種族人群遺傳背景、致癌因素暴露程度等相關(guān)，也與研究人員研究方案、實(shí)驗(yàn)基因分型、研究樣本基數(shù)及未知因素影響等相關(guān)。

綜上所述，口腔癌易感性受多因素影響，但與SNP基因位點(diǎn)-1195A>G、-765G>C、8473T>C、1795G>A位點(diǎn)的各種基因型改變無明顯相關(guān)性。

[參考文獻(xiàn)]

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[10] 莫顯超，李偉忠. siRNA沉默COX-2基因與增強(qiáng)口腔癌耐藥株KB/VCR細(xì)胞化療敏感性的相關(guān)性[J]. 南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，1（5）：718-722.

（收稿日期：2014-07-31）

本次研究中，兩組患者AA、AG、GG中的-1195A>G位點(diǎn)基因頻率近似；而GG、GC、CC中-765G>C位點(diǎn)基因出現(xiàn)頻率也無明顯差異。此外，兩組患者TT、CC、TC內(nèi)的8473T>C位點(diǎn)基因出現(xiàn)頻率及GG、GA、AA內(nèi)的1795G>A位點(diǎn)基因出現(xiàn)頻率也無明顯差異，這表明SNP基因位點(diǎn)-1195A>G、-765G>C、8473T>C、1795G>A位點(diǎn)的各種基因型改變與口腔癌的發(fā)生易感性之間無明顯相關(guān)性。歐洲學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，東歐人群8473T>C位點(diǎn)內(nèi)的T-C堿基變化與口腔癌、喉癌、咽癌也無明顯相關(guān)性[9]，與本次研究結(jié)論近似。但是需要注意的是，不同人群的同一SNP位點(diǎn)的等位基因變化情況不同，其頭頸部腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也不同[10]。因此，我們認(rèn)為口腔癌發(fā)病率與患者種族人群遺傳背景、致癌因素暴露程度等相關(guān)，也與研究人員研究方案、實(shí)驗(yàn)基因分型、研究樣本基數(shù)及未知因素影響等相關(guān)。

綜上所述，口腔癌易感性受多因素影響，但與SNP基因位點(diǎn)-1195A>G、-765G>C、8473T>C、1795G>A位點(diǎn)的各種基因型改變無明顯相關(guān)性。

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[10] 莫顯超，李偉忠. siRNA沉默COX-2基因與增強(qiáng)口腔癌耐藥株KB/VCR細(xì)胞化療敏感性的相關(guān)性[J]. 南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，1（5）：718-722.

（收稿日期：2014-07-31）

本次研究中，兩組患者AA、AG、GG中的-1195A>G位點(diǎn)基因頻率近似；而GG、GC、CC中-765G>C位點(diǎn)基因出現(xiàn)頻率也無明顯差異。此外，兩組患者TT、CC、TC內(nèi)的8473T>C位點(diǎn)基因出現(xiàn)頻率及GG、GA、AA內(nèi)的1795G>A位點(diǎn)基因出現(xiàn)頻率也無明顯差異，這表明SNP基因位點(diǎn)-1195A>G、-765G>C、8473T>C、1795G>A位點(diǎn)的各種基因型改變與口腔癌的發(fā)生易感性之間無明顯相關(guān)性。歐洲學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，東歐人群8473T>C位點(diǎn)內(nèi)的T-C堿基變化與口腔癌、喉癌、咽癌也無明顯相關(guān)性[9]，與本次研究結(jié)論近似。但是需要注意的是，不同人群的同一SNP位點(diǎn)的等位基因變化情況不同，其頭頸部腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也不同[10]。因此，我們認(rèn)為口腔癌發(fā)病率與患者種族人群遺傳背景、致癌因素暴露程度等相關(guān)，也與研究人員研究方案、實(shí)驗(yàn)基因分型、研究樣本基數(shù)及未知因素影響等相關(guān)。

綜上所述，口腔癌易感性受多因素影響，但與SNP基因位點(diǎn)-1195A>G、-765G>C、8473T>C、1795G>A位點(diǎn)的各種基因型改變無明顯相關(guān)性。

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（收稿日期：2014-07-31）