替格瑞洛與氯吡格雷治療不穩定心絞痛的療效及安全性對比

朱慶博，張 曉

(鄭州大學第一附屬醫院心內科一 河南鄭州 450052)

不穩定心絞痛的基本病理特點是冠狀動脈粥樣硬化斑塊的不穩定性，易發生斑塊破裂，病情較復雜且進展迅速，約10%～20%的患者會演變為急性心肌梗死［1］。過往針對不穩定心絞痛的治療，阿司匹林與氯吡格雷的雙聯抗血小板治療方案一直占據主導的地位，但是由于部分患者存在CYP2C19基因的多態性，導致氯吡格雷抵抗或低反應，使其治療效果下降。替格瑞洛是一種新型抗血小板藥物，不通過肝臟細胞色素P450酶的代謝，直接作用于二磷酸腺苷(ADP)受體 P2Y12［2］，作用可逆，起效迅速，不受 CYP2C19 基因多態性的影響，具有更穩定的臨床療效。本研究通過比較替格瑞洛和氯吡格雷治療不穩定心絞痛的療效，探討替格瑞洛在不穩定心絞痛治療中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年10月至2014年4月在鄭州大學第一附屬醫院心內科治療的122例不穩定型心絞痛患者作為觀察對象，不穩定心絞痛診斷標準參照2007年中華醫學會心血管病分會、中華心血管病雜志編輯委員會聯合制定的《不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》［3］。隨機將患者分為兩組，即觀察組和對照組，每組61例，觀察組男性35例，女性26例，年齡43～76歲，平均年齡(60.5±3.8)歲，病程1～74個月;對照組男性32例，女性29例，年齡45～78歲，平均年齡(62.7±4.1)歲，病程3～70個月。兩組患者在性別、年齡、病程等一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有較好的可比性。排除標準:重度高血壓、嚴重的肝腎功能異常、腦出血、惡性腫瘤、心梗病史、血小板減少、出血性疾病及其它嚴重疾病的患者。

1.2 治療方法 兩組患者均給予相同劑量阿司匹林、血管緊張素轉換酶抑制劑、硝酸酯類、β-阻滯劑、調脂藥等常規基礎藥物治療。觀察組患者給予口服替格瑞洛治療，起始劑量為單次負荷2片(180 mg)，此后每次1片(90 mg)，每日2次;對照組給予氯吡格雷治療，劑量為每日1次，每次1片(75 mg)口服治療，共治療8周。

1.3 療效評定標準 療程結束后評估各組的臨床療效，參照《心血管系統藥物臨床研究指導原則》標準［4］:顯效，心絞痛發作次數減少大于80%，心電圖運動試驗恢復正常;有效，心絞痛發作次數減少50%～80%，ST段改善大于50%，倒置T波變淺或由平坦轉為直立大于50%;無效，心絞痛發作次數和心電圖無顯著改善或病情加重。總有效率=［(顯效率+有效率)/總人數］×100%。嚴重出血標準:顱內出血或臨床可見出血(包括影像學診斷)，伴血紅蛋白濃度下降≥5 g/dL;小出血:臨床可見出血(包括影像學診斷)，伴血紅蛋白濃度下降3～5 g/dL;輕微出血:臨床可見出血(包括影像學診斷)，伴血紅蛋白濃度下降＜3 g/dL。

1.4 統計學處理 應采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據處理分析，定量資料以(±s)表示，組間比較采用t檢驗，定性資料的組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者心絞痛緩解程度比較 替格瑞洛治療組患者顯效率、總有效率大于氯吡格雷治療組，無效率小于氯吡格雷治療組差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者心絞痛緩解程度比較(n，%)

2.2 兩組患者心絞痛發作頻率、持續時間比較 替格瑞洛治療組患者心絞痛發作頻率、持續時間均小于氯吡格雷治療組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者心絞痛發作頻率、持續時間比較(±s)

表2 兩組患者心絞痛發作頻率、持續時間比較(±s)

組別 n 發作頻率/(次/周)持續時間/(min/次)治療前 治療后觀察組治療前 治療后61 5.1±1.6 2.4±1.2 7.2±2.4 3.5±1.6對照組 61 4.9±1.3 3.5±1.4 7.6±2.1 5.8±1.5 P 0.15 0.01 0.14 0.01

2.2 兩組患者不良事件發生率比較 治療組患者不良事件(包括心血管性死亡、心肌梗死、卒中及出血)總發生率為14.75%(9/61)低于對照組19.67%(12/61)，差異無統計學意義(P＞0.05)。

3 討論

不穩定心絞痛是介于慢性穩定性心絞痛和急性心肌梗死之間的一種臨床綜合征，其主要發病機制是由于冠狀動脈粥樣硬化斑表面的纖維斑塊破裂或者冠狀動脈內膜受到損傷，使得血小板黏附、集聚、血管收縮，導致冠脈不同程度狹窄，供應心肌的血液減少引起心絞痛癥狀［4］。在不穩定心絞痛的治療中，抗血小板聚集藥物的應用是基石，目前臨床上多采用氯吡格雷和阿司匹林雙聯抗血小板聚集的治療方案，但是氯吡格雷具有某些局限性:氯吡格雷發揮作用需要肝臟代謝酶―細胞色素P450酶的激活，因此其起效慢，容易導致缺血危險的增加;與血小板受體的不可逆結合，導致了撤藥以后血小板功能恢復較慢［5］;存在廣泛的個體差異［6］，在某些患者中容易發生氯吡格雷抵抗。替格瑞洛于2011年7月被美國FDA批準應用于臨床，它與氯比格雷等噻吩并吡啶類藥物不同，是一種可逆性的二磷酸腺苷受體拮抗劑，可以降低出血風險，作為新型抗血小板聚集藥，它是一種不需肝臟激活的活性藥物，作用起效快，可以穩定且顯著的降低血小板聚集率。

2009年歐洲心臟病學會(ESC)年會上，一項頭對頭比較替格瑞洛與氯吡格雷在急性冠脈綜合征(ACS)中應用的研究-PLATO(抑制血小板與患者轉歸)研究結果公布，引起廣泛關注。替格瑞洛在PLATO研究中體現出比氯吡格雷能更顯著的降低血管因素導致的死亡率、心肌梗死或卒中發生率，且不增加總的嚴重出血發生率，這一研究奠定了替格瑞洛在不穩定心絞痛患者雙聯抗血小板治療新策略中的地位。2010年的Circulation雜志發表了關于氯吡格雷與替格瑞洛之間相互轉換的血小板聚集率抑制程度的RESPOND研究，其結果證實對于穩定性冠心病的患者替格瑞洛能夠比高劑量氯吡格雷實現更強的血小板抑制，同時降低發生缺血事件的風險［7］。本研究主要針對替格瑞洛和氯比格雷在不穩定性心絞痛中的療效及安全性進行對比，來分析替格瑞洛在不穩定心絞痛中的應用價值。

本研究共納入122例不穩定心絞痛患者，部分患者有高血壓、糖尿病和高脂血癥，比較符合臨床患者的實際病情，有一定的代表性，研究發現替格瑞洛治療組不穩定心絞痛患者顯效率和總有效率高于氯吡格雷治療組，且替格瑞洛治療后心絞痛的發作頻率及持續時間均低于氯吡格雷治療組，差異有統計學意義(P＜0.05)。說明替格瑞洛可以明顯降低血小板聚集率，較氯吡格雷能更有效的控制不穩定心絞痛。

兩組患者在主要心血管事件和出血風險的差異上無統計學意義，說明替格瑞洛在對不穩定心絞痛有更好的治療效果的同時，不增加心血管事件風險和出血風險，具有較高的安全性。

綜合本研究的各項結果提示，相對于氯吡格雷，替格瑞洛聯合阿司匹林治療不穩定心絞痛具有更好的療效，能夠更好的預防心血管事件的發生，且安全性和耐受性均較好。但本研究樣本量較少，觀察時間較短，因此對于替格瑞洛治療不穩定心絞痛的療效和安全性評價，仍需大樣本研究進一步的證實。

［1］蘇潤坤.冠心病心絞痛的藥物治療探討和預防［J］.吉林醫學，2013，34(2):269-270.

［2］Davis E M，Knezevich J T，Teply R M.Advances in antiplatelet technologies to improve cardiovascular disease morbidity and mortality:a review of ticagrelor［J］.Clin Pharmacol，2013，19(5):67-83.

［3］中華醫學會心血管病分會，中華心血管病雜志編輯委員會.不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南［J］.中華心血管病雜志，2007，35(4):295-304.

［4］舒君.氯吡格雷治療不穩定型心絞痛的臨床體會［J］.中外醫學研究，2012，10(30):24-25.

［5］王仙，朱慧娟.抗血小板聚集新藥替格瑞洛［J］.中國醫院藥學雜志，2013，33(11):900-902.

［6］Cattano D，Altamirano A V，Kaynak H E，et al.Perioperative assessment of platelet function by thromboelastograph platelet mapping in cardiovascular patients undergoing noncardiac surgery［J］.J Thromb Thrombolysis，2013，35(1):23-30.

［7］Gurbel P A，Bliden K P，Butler K，et al.Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies therespondstudy［J］.Circulation，2010，121(1):1188-1199.