早期McArdle病1例報告

劉志軍， 張小榮， 楊瑞龍， 李妍怡

臨床上肌糖原累積病易誤診為重癥肌無力、肌營養(yǎng)不良、多發(fā)性肌炎、脂質(zhì)累積性肌病、線粒體肌病、甲狀腺功能減低相關(guān)肌病等。本文通過分析1例McArdle病(糖原累積病Ⅴ型)的臨床、電生理和病理特點(diǎn)，討論早期McArdle病的診治。

1 臨床資料

患者，男性，30歲。因雙下肢無力1 m余，于2013年5月2日入院。近1 m來雙下肢漸感無力，走路不穩(wěn)，上下樓梯費(fèi)力，活動后有肌肉酸痛感，入院時下蹲后不能站起。無明顯晨輕暮重現(xiàn)象，無肌肉痙攣和異常尿色。家族中無類似患者。入院查體:T36.6 ℃，P86次/min，R 19次/min，BP 115/75 mmHg。意識清楚，高級神經(jīng)活動正常。顱神經(jīng)無陽性體征。四肢無肌肉萎縮和肥大，四肢肌張力正常，雙上肢肌力Ⅴ級，雙下肢近端肌力Ⅲ-Ⅳ級、遠(yuǎn)端肌力Ⅴ級，雙下肢肌肉有壓痛。無深淺感覺減退，四肢腱反射未引出，病理征陰性。生化、三大常規(guī)、血沉、抗“O”、類風(fēng)濕因子、C-反應(yīng)蛋白、甲狀腺素、胸部正位片、心電圖和彩超均正常，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體及抗腎小球基底膜抗體陰性。新斯的明試驗(yàn)陰性。乳酸檢測:第一次活動10 min后3.4 mmol/L，休息10 min 后2.1 mmol/L;第二次活動 10 min 后 8.6 mmol/L，休息10 min后2.0 mmol/L。四肢肌電圖正常，雙側(cè)腋神經(jīng)MCV潛伏期正常，雙側(cè)腓總、脛神經(jīng)MCV正常，腓腸肌重復(fù)電刺激(RNS)(1、3、5、10、20 Hz)波幅呈遞減性現(xiàn)象(可疑陽性)(見圖1)。股直肌病理檢查:(1)光鏡鏡下見部分區(qū)域肌纖維間質(zhì)水腫，橫紋清晰，少數(shù)細(xì)胞核肥大、內(nèi)移，部分肌纖維變細(xì)(見圖2);(2)電鏡見肌纖維的肌膜明顯增厚，與肌纖維剝離，肌膜呈波紋狀。肌膜下可見大量的糖原顆粒及線粒體聚集。肌原纖維斷裂，肌節(jié)缺失，由糖原顆粒及線粒體填充，形成較大面積的肌溶灶。肌質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張。肌原纖維間隙增寬。肌原纖維間及肌絲間可見大量的糖原顆粒(見圖3)。診斷:McArdle 病。予以 Vitamin B6(20 mg，tid，po)、輔酶 Q10(5 mg，tid，po)等治療，4 m后復(fù)診，病情好轉(zhuǎn)，下蹲后可站起。復(fù)查肌酶、肌電圖正常，腓腸肌重復(fù)電刺激波幅仍呈遞減(＜50%)。

2 討論

圖1 腓腸肌重復(fù)電刺激波幅呈遞減性現(xiàn)象(可疑陽性)

圖2 光鏡下見部分區(qū)域肌纖維間質(zhì)水腫，橫紋清晰，少數(shù)細(xì)胞核肥大、內(nèi)移，部分肌纖維變細(xì)，無炎性改變。HE染色×400

圖3 電鏡下可見肌原纖維間及肌絲間可見大量的糖原顆粒鋨酸染色

糖原累積病(glycogenosis)是一組由于與糖原代謝有關(guān)的酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷引起機(jī)體能量代謝障礙和糖原異常堆積的疾病［1］。根據(jù)代謝過程中不同酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體的缺陷，糖原累積病可分為16種。由于組織分布的特異性，6-葡萄糖磷酸酶缺乏癥和肝磷酸化酶缺乏癥不影響肌肉，而肌肉磷酸化酶缺乏癥(糖原累積病Ⅴ型或McArdle病)及肌肉磷酸果糖激酶缺乏癥(糖原累積病Ⅶ型或Tarui病)僅累及肌肉，臨床表現(xiàn)頗相似。其余則可影響肝、腎、心臟、周圍神經(jīng)、肌肉等多個組織和器官。McArdle病主要由于骨骼肌內(nèi)磷酸化酶缺乏，磷酸化酶作用于葡萄糖主鏈和還原端，分解α-1，4糖苷鍵，生成自由葡萄糖分子，缺乏造成糖原在肌細(xì)胞內(nèi)堆積而致病。本病是一組常染色體隱性遺傳病，基因定位于染色體11q13，約半數(shù)以上的患者有陽性家族史，且以男性多見［2］。多發(fā)病于20～30歲，發(fā)展較慢，偏良性病程，一般患者生存期不受影響。臨床有以下特點(diǎn):(1)運(yùn)動后1～2 min內(nèi)肌肉易疲勞，不能耐受，尤其在劇烈運(yùn)動或持續(xù)性中高強(qiáng)度運(yùn)動后，如跑步、爬山、提重物等［3］。(2)運(yùn)動后出現(xiàn)肌強(qiáng)直、肌痙攣或肌痛。多由劇烈運(yùn)動引起，但不同個體引起癥狀的運(yùn)動強(qiáng)度有差異。肌肉強(qiáng)直或痙攣在休息或按摩后可以緩解，而疼痛持續(xù)的時間可能為幾小時甚至轉(zhuǎn)變?yōu)槌掷m(xù)性。(3)劇烈運(yùn)動后可能出現(xiàn)肌紅蛋白尿，尿呈茶色或可樂色，常伴有血清磷酸肌酸激酶(CK)水平急劇升高，可達(dá)到正常值的100倍以上。嚴(yán)重時可引起腎功能衰竭。(4)繼減現(xiàn)象。部分患者在運(yùn)動出現(xiàn)肌痛后稍作休息或補(bǔ)充一定的葡萄，糖再運(yùn)動時，對運(yùn)動的耐受性將有所提高。(5)隨著病情進(jìn)展，可出現(xiàn)進(jìn)行性肌無力、肌萎縮，累及抬頭肌、呼吸肌等。約93%的患者有血清CK水平不同程度升高，在運(yùn)動后尤為明顯。肌電圖可以是正常或肌源性損害。肌肉活檢光鏡下可見肌纖維大小不一、排列紊亂、有核內(nèi)移、肌細(xì)胞再生壞死等非特異性肌源性損害表現(xiàn)。較有特征性的改變?yōu)榧∧は驴张荩^碘酸希夫(PAS)染色(+)，提示空泡為堆積的糖原，但也有一些病例的肌肉活檢，常規(guī)染色均為陰性。電鏡下該病可表現(xiàn)為肌纖維間和肌膜下有大量的糖原聚集，肌纖維受擠壓。最終診斷要依賴于肌肉磷酸化酶的組織化學(xué)染色或肌肉組織該酶的生物活性測定。肌肉磷酸化酶染色保存時間短(1～2 h)，一般需在染色后立即進(jìn)行讀片并與正常肌肉染色進(jìn)行對照［4］。肌肉磷酸化酶的生化活性檢測方法和具體正常值目前尚無明確的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。基因?qū)W診斷McArdle病臨床仍較困難。歐美最常見的基因突變位點(diǎn)為R49X［1］，亞洲人群以日本的相關(guān)報道較多，以708/709 bp的缺失最常見［5］。但至今未發(fā)現(xiàn)突變位點(diǎn)與臨床表型的相關(guān)性。因此，肌糖原累積病的診斷應(yīng)綜合臨床病史和癥狀、輔助檢查、肌肉活檢及生化檢查確診，其中肌肉活檢肌酶組化及電鏡檢測對于該病的確診具有重要的價值。目前沒有治療McArdle病的有效藥物。但自Haller等［6］發(fā)現(xiàn)McArdle病患者肌肉組織中Vitamin B6水平降低，有學(xué)者予以Vitamin B6治療，患者肌無力癥狀改善［7，8］。提示Vitamin B6可治療McArdle病。

本病例特點(diǎn):(1)男性，30歲，病程短，發(fā)病1 m就診。(2)臨床突出表現(xiàn)為進(jìn)行性雙下肢近端無力，伴活動后肌肉酸痛。(3)CK和肌電圖正常，但腓腸肌重復(fù)電刺激波幅呈遞減性現(xiàn)象，未超過50%。(4)肌肉活檢提示糖原貯積病。(5)Vitamin B6治療有效。盡管因條件所限未進(jìn)行肌肉磷酸化酶的組織化學(xué)染色和該酶的生物活性測定，本病例排除了重癥肌無力、肌營養(yǎng)不良、多發(fā)性肌炎、脂質(zhì)累積性肌病、線粒體肌病、甲狀腺功能減低相關(guān)肌病等，也沒有發(fā)現(xiàn)肝、腎、心臟、周圍神經(jīng)病變，結(jié)合上述McArdle病特點(diǎn)，在發(fā)病早期診斷為McArdle病。及時予以Vitamin B6治療，病情好轉(zhuǎn)。另外，在與重癥肌無力鑒別診斷時，發(fā)現(xiàn)本例患者腓腸肌重復(fù)電刺激波幅呈遞減性現(xiàn)象，但未超過50%。國內(nèi)外文獻(xiàn)無類似文獻(xiàn)報道。

綜上所述，作者有以下體會:(1)McArdle病發(fā)病早期可能只表現(xiàn)為肌無力和活動后肌痛，而不出現(xiàn)肌強(qiáng)直和肌痙攣、肌紅蛋白尿等，CK和肌電圖正常，不易與其他肌病鑒別。但肌活檢電鏡下可發(fā)現(xiàn)糖原沉積，為早期診斷提供線索，應(yīng)及早進(jìn)行肌活檢。(2)重復(fù)電刺激波幅呈遞減性現(xiàn)象是否普遍存在于包括肌糖原累積病的代謝性肌病中，機(jī)制是什么，值得進(jìn)一步探討。(3)在無條件進(jìn)行肌肉磷酸化酶的組織化學(xué)染色和該酶的生物活性測定確診McArdle病時，Vitamin B6試驗(yàn)性治療可作為鑒別手段。

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